于勤 吕志威 胡帅鹏
浙江新和成股份有限公司 浙江省绍兴市 312500
摘要：基于仿制药不同于创新药的研发特点，针对仿制药的研发、注册和生产环节，对影响我国化学药品仿制药质量的潜在因素进行了分析，为业界进一步理解我国化学药品仿制药的质量问题、提高我国化学药品仿制药的质量水平。
关键词：化学药品；仿制药；质量
一、药品质量与质量控制
质量是决定药品使用时安全性和有效性表现的关键因素。无论创新药还是仿制药，保证药品质量都是保证药品安全性和有效性的基础。质量、质量标准以及质量控制是不同的概念。ICH Q9 定义“质量”为“产品、系统或工艺的一套内在性质满足需要的程度”; ICH Q6A 定义“质量”为“原料药或制剂对其预期使用目的的适用性，包括诸如鉴别、含量和纯度等属性”。为了保证药品质量及质量的一致性，需要基于对产品和工艺的理解建立相应的控制策略，再结合GMP 的原则性要求，建立药品质量控制体系。质量标准只是原料药和制剂质量整体控制策略的一个组成部分，其他组成部分还包括物料属性、工艺参数、设备操作条件、生产过程检测、包装容器系统等。
二、影响我国仿制药质量的潜在因素分析
从药品研发和生产角度来看，与控制策略相关的因素以及GMP 的执行等均有可能对药品质量产生影响。对于仿制药，由于其研发目标是与参比制剂质量和疗效一致，对参比制剂关键质量属性的认知程度也是影响仿制药质量的潜在因素。
1、参比制剂参比制剂是仿制药研发的标杆。仿制药研发时，首先需要依据对参比制剂的剖析确定产品目标质量概况( QTPP) 和潜在的关键质量属性( CQAs) ，再以CQAs 为指导进行处方工艺开发，通过研究确定关键的物料属性( CMAs) 、关键工艺参数( CPPs) 等，最终实现与参比制剂质量及疗效一致，并建立有效控制策略保证仿制药在其整个生命周期内的质量一致。参比制剂选择不当，对参比制剂的关键质量属性认识不到位，研发目标和方向就会发生错误，质量问题也就无从谈起。开展仿制药研发面临的首要问题就是参比制剂选择问题。从国际上来看，参比制剂一般由监管机构确定，以保证不同仿制药企业能够选用相同的标杆进行仿制药的开发。从我国情况来看，仿制药长期被定义为“已批准上市的已有国家标准的药品”，在现行《药品注册管理办法》中用“被仿制药”概念代替了“参比制剂”概念，并规定进行仿制药开发时，“已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究”。由于我国没有发布“参比制剂”目录，而“被仿制药”内涵不清，企业在进行仿制药研发时参比制剂的选择较为混乱。伴随国发改革药品医疗器械审评审批制度的文件的出台，我国对仿制药的定义和范围进行了调整，修订为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，并随着仿制药质量和疗效一致性评价工作的开展，逐渐明晰了仿制药“参比制剂”的定义和遴选原则，这些改革对于从源头上保证仿制药质量具有重要意义。但是，我国目前尚未建立法定的“参比制剂”目录及相应的管理制度，对很多品种而言，仿制药企业在选择参比制剂时仍有诸多困惑和问题，这从当前仿制药一致性评价参比制剂的备案中即可见一斑。另外，在开展仿制药研发时，首先需要对参比制剂进行深入研究，以全面系统地了解其质量特性。在这点上一些仿制药研发企业较为忽视，只是拿参比制剂和自研产品进行一些质量指标的简单对比，以满足审评要求为目的; 由于对参比制剂缺少系统深入研究，未清楚认知其关键的质量属性，“仿品种而不是仿标准”的理念落实不到位，使得仿制药从研发源头就失去质量基础。
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2、原料药原料药是制剂中的活性成分，其质量和一些关键的理化性质是决定制剂质量以及安全性、有效性的重要因素; 例如，用于生产固体口服制剂的难溶性原料药，晶型、粒度分布等物理性质可能直接影响制剂的生产及制剂性能，以及药品的生物利用度。近年来，我国药品研发单位与审评机构对这一问题的认识在不断提升，开始重视对可能影响制剂生产与性能的原料药理化性质的研究与控制。
ICH Q11 指出“原料药质量联接制剂”，也就是需要根据制剂生产及质量需求确定原料药的质量要求。同一个原料药可以供多个制剂生产使用，由于各制剂生产和质量方面的要求可能不同，这一原料药在用于不同制剂生产时对其质量要求就可能不同，因此对于原料药质量的评价需要结合具体制剂考虑。不同来源的原料药可能具有不同的质量特性，变更原料药来源也可能影响制剂的生产与质量，需要进行充分的研究和评估。
合理的原料药监管制度应有利于实现“原料药质量联接制剂”。相比于国际通行的原料药DMF管理制度，我国现行的原料药批准文号管理制度，在一定程度上割裂了原料药与制剂的质量联系。DMF制度下，与制剂生产和质量相关的原料药信息可以在原料药供应商、制剂申请人及监管机构之间实现共享，制剂申请人对于原料药的性质有比较深入的理解，有利于“原料药质量联接制剂”; 文号管理制度下，原料药信息在各方之间呈现不对称和不同步，特别是制剂申请人难以获取充分的原料药信息，原料药生产商注重于满足监管需求，制剂申请人根据制剂生产和质量需求提出的原料药质量要求常常难以得到满足，不利于“原料药质量联接制剂”。
3、辅料辅料可能影响制剂的生产以及活性成分从制剂中的释放、吸收，也可能影响活性成分和制剂的稳定性等，进而影响药品的安全性和有效性。另外，辅料本身的质量，例如其中所含杂质等也可能带来安全性隐患。我国辅料工业相对落后，国产辅料品种少、质量参差不齐，甚至同一来源的辅料在不同批次之间也存在较大的质量差异，这也是影响我国仿制药质量及批间质量一致性的一个重要的潜在因素。由于市场、价格、监管制度等原因，一些国外生产的质量稳定的优质辅料和新型辅料又难以进入中国，严重制约了我国制剂质量的提高和新剂型的发展。
4、处方工艺研究处方工艺研究是制剂研发的核心内容。通过深入系统的处方工艺研究，可以识别出影响制剂关键质量属性( CQAs) 的高风险因素，包括关键的物料属性( CMAs) 和关键的工艺参数( CPPs) ，进而建立完善的控制策略以保证制剂质量在其整个生命周期内的稳定。我国药品研发和审评中对于药品质量控制，长期存在“轻过程，重终点”的问题，也就是较为关注质量标准对控制药品质量的作用，忽视物料和生产过程控制对保证药品质量以及批间质量一致性的重要作用，对处方工艺研究的重视程度不够。由于处方工艺研究不系统、不充分，所获得的知识和信息有限，难以真正识别出可能影响制剂质量的各种风险因素，也就谈不上对风险因素进行有效控制，更谈不上保证药品质量和整个生命周期内的质量一致性。
本文结合仿制药的研发特点，对研发、注册和生产等环节可能影响我国仿制药质量的潜在因素进行了初步分析，这是为进一步调查分析当前阶段影响我国仿制药质量及质量提升的主要因素所开展的基础性工作。在该分析基础上，课题组设计了调查问卷，对从事仿制药研发、注册、生产和监管的专业人员进行了调查，调查结果及对提高我国仿制药质量。
参考文献：
［1］国家食品药品监督管理局药品审评中心． 已有国家标准化学药品研究技术指导原则［EB/OL］．2013 －10 － 25 ．
［2］国家食品药品监督管理局．关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知［EB/OL］．2013－10－25 ．
［3］国家食品药品监督管理局．关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知［EB/OL］． 2013 － 10 － 25．
论文作者:于勤, 吕志威,胡帅鹏
论文发表刊物:《防护工程》2018年第21期
论文发表时间:2018/12/11
标签：制剂论文; 质量论文; 原料药论文; 药品论文; 我国论文; 化学药品论文; 工艺论文; 《防护工程》2018年第21期论文;