（三峡大学第一临床医学院<宜昌市中心人民医院胸心外科> 湖北 宜昌 443000）
【摘要】MicroRNA(miRNA)是一类含有约20-24个核糖核苷酸且总数超过五千的小RNA，其在组织细胞内有很多重要的调节功能。每个miRNA能够有数个靶基因，被认为是细胞基因表达的微小管理者。MicroRNA能够编排与细胞表型转化及疾病进展相关的基因表达谱，可以通过刺激凋亡或阻止翻译来调控大多数蛋白编码基因，并参与生命过程中一系列的重要进程，包括细胞的发育、增殖、凋亡、死亡、脂肪代谢和分化等。近年来，相关研究发现MicroRNA对心脏及大血管疾病的发病机制有一定影响，本文将着重讨论MicroRNA在主动脉夹层形成中的作用。
【关键词】MicroRNA；主动脉夹层
【中图分类号】R543.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）08-0080-02
主动脉夹层(aortic dissection，AD)是一种发病急、死亡率高的疾病，随着现代诊断技术的发展，该病的确诊率也在升高，但主动脉夹层在治疗上仍然是一个巨大的挑战。有数据显示，AD的总体发病率大约在3/100 000左右。众多研究努力在揭示主动脉夹层的发病机制，大多着重在基因异质性、临床病理特征和血流动力学这三个方面揭示其病理生理机制。正确认识AD，首先需要明确其病理生理特点，进而研究AD的分子机制。越来越多的研究表明miRNA可能通过控制相关基因的表达影响物质的代谢而导致主动脉夹层的发生。本文将对此做一综述。
1.主动脉夹层（AD）形成的机制
1.1 主动脉的解剖、组织结构及相关功能
主动脉主要由升主动脉、主动脉弓、降主动脉三部分构成，其解剖特点及独特的生物机械学功能可以调控左心室后负荷以及冠状动脉的血流灌注。正常主动脉的内在收缩和弹性回缩特性，可以维持主动脉正常生理形态结构和血流动力学稳态。
1.2 相关物质及信号通路的变化与主动脉病变的关系
1.2.1 MicroRNA与TGF-β1、MMPS的联系，及其在主动脉夹层病变过程中的作用
1.2.1.1 MicroRNA与TGF-β1 TGF-β1是一类细胞因子，具有功能多样性的特点。例如TGF-β1可以诱导上皮细胞、肝细胞、造血细胞、淋巴细胞、癌细胞等多种类型细胞的凋亡。TGF-β1在胚胎时期发生基因突变或受体缺失可能会导致其信号的缺失,进而引起心血管系统的发育异常。有学者在实验中敲除小鼠的基因,造成TGF-β1信号的缺失，后期观察发现实验组小鼠主动脉中层内弹力膜结构较正常对照组不完整,而这也是造成主动脉夹层的相关因素。在尼古丁诱导的犬心房成纤维细胞实验中发现，MicroRNA-133a通过TGF-β1途径会间接影响成纤维细胞胶原的合成[1]。因此,MicroRNA在组织细胞中的异常表达会影响TGF-β1相关蛋白的表达，这种影响作用对主动脉壁细胞外基质产生异常调控，可能是主动脉夹层的主要发病机制。
1.2.1.2 MicroRNA与MMPS（基质金属蛋白酶） 在人体中，MMPS的同工酶大约有24种，属于一类依赖锌作为辅基的肽链内切酶。它可以降解细胞外基质和组织连接蛋白，并可激活某些重要的生物因子。MMPS对维持血管的组织结构稳定及ECM(extracellular matrix,细胞外基质)成份的比例平衡有重要作用。有研究发现miR-320a可以对MMP9进行调控，二者存在靶标关系，在对主动脉瘤及主动脉夹层的病理组织切片观察中发现MMP-9的表达及活性显著高于正常主动脉组织。相关实验发现，在急性StanfordA型主动脉夹层患者血浆中MMP-8浓度较正常值升高明显[2]。所以MMP-8对预测主动脉夹层的发病有重要意义，MMP-9在高龄和高血压人群中检测的浓度较正常人群升高[3]。主动脉夹层、主动脉瘤等主动脉疾病的发生主要因为主动脉中层结构损伤。所以，与主动脉相关的基质金属蛋白酶的表达失衡可引起主动脉中层结构的变化甚至损伤，从而促进主动脉疾病的发生。
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1.2.2 MicroRNA与血管平滑肌细胞（VSMCs） 近年来，相关研究发现主动脉中层平滑肌细胞可在众多未知因素作用下发生凋亡；Lin Y等研究大鼠颈动脉的球囊损伤模型发现，局部miRNAs的表达发生了显著改变，其中上调幅度最大的mir-21通过PTEN和Bcl-2具有促进平滑肌增生和减少平滑肌凋亡的作用，利用反义敲除技术抑制mir-21功能可显著减少损伤内膜的增生。最近有报道显示平滑肌细胞在mir-221/mir-222的间接作用下可以增殖，主要作用于p27(Kip1)，p57(Kip2)及c-Kit等相关基因。VSMCs的可塑性较大，血管受损后可发生表型的转化，一般由收缩表型转化为合成表型。同时，胶原纤维和MMP2的合成及分泌增多,会损坏主动脉壁中层弹力纤维,降低其弹性及顺应性,加大血流对对血管壁的应力作用,进一步增加血管壁的损伤。当高血压或血流动力学紊乱等不良因素作用时，主动脉血管壁内膜破裂形成主动脉夹层。因此，相关MicroRNA表达的上调导致平滑肌细胞的改变会进一步引起主动脉壁病理改变和主动脉机械性能改变。
1.2.3 MicroRNA与细胞外基质 细胞外基质主要是一些多糖和蛋白，是动物组织的一部分，不属于任何细胞。主动脉夹层病人都有不同程度的细胞外基质的异常改变。主动脉的结构及功能的稳态，尤其是其顺应性是由细胞外基质胶原蛋白和弹力蛋白维持。相关研究发现[4]，在主动脉夹层患者主动脉中层平滑肌细胞基底膜上存在Ⅳ型胶原缺损,同时伴有I型和Ⅲ型胶原比例的上调；Hamano K等发现主动脉夹层患者Ⅲ型胶原缺损与Ⅳ型Ehlers-Danlos综合征中主动脉夹层的形成紧密相关。
所以，MicroRNA与细胞外基质结构和功能关系密切。
2.相关MicroRNA在主动脉夹层形成中的作用
2.1 miRNA-21
miRNA-21基因定位于17号染色体，跨膜蛋白49基因的第10个内含子上。PTEN、RECK、MMP2、MMP9等编码细胞骨架和细胞外基质的蛋白可以直接或间接被miRNA-21调节[5]。PTEN和Bcl-2在miRNA-21表达量增高后可促进VSMCs的增殖而抑制其凋亡，从而使新生内膜形成增多，抑制该基因的表达能减少其形成。另有研究证实，miRNA-21在主动脉内血流形成的切应力作用下表达量升高，进而会使PTEN的表达下调抑制主动脉壁细胞的凋亡。Zhou等发现miRNA-21表达过多会损伤血管内皮细胞。因此，一定范围内数量的miRNA-21对维持主动脉的稳态具有关键作用。
2.2 miRNA-145
miRNA-145与多种血管性病变的发生相关，是血管平滑肌细胞亚型标记物之一，同时也可作为其表型调节因子,能在血管壁及孤立的血管平滑肌细胞中广泛表达。Kimberly发现miRNA-145能加强Myocd将成纤维细胞转化为VSMCs的能力，miR-145中确实存在一些VSMCs增殖的正调节子Klf和CamkⅡbeta的靶位点。miRNA-145通过相关信号通路的作用能够影响血管平滑肌细胞的增殖，从而影响到主动脉壁的结构。
2.3 其他相关microRNA
另有研究发现，miRNA-29家族可在病变的动脉组织中以及马凡综合征的小鼠模型中表达上调，另外在动脉瘤的年龄和遗传模型中其表达也上调。has-miR-22可以阻止主动脉夹层相关靶基因HSP27和p38MAPK的表达，但在胸主动脉夹层的标本中发现其表达较正常下降。还有Hsa-miR-491-3、miR-26a、miRNA-27b等基因也被认为与主动脉夹层及动脉瘤的形成有一定相关性。
3.总结及展望
主动脉夹层的发病机制较为复杂。目前从基因角度研究AD取得许多成果，MicroRNA可以通过影响细胞中的信号通路和相关物质的合成进一步影响动脉平滑肌和细胞外基质的稳态，从而对主动脉的功能和结构产生影响。随着对于miRNA作用机理的进一步的深入研究，这将可能会给人类疾病的治疗提供一种新的手段。更加深入研究MicroRNA在主动脉夹层形成中的作用，可以为我们提供该病更为明确的发病机制，以及为日后针对该病的基因靶向治疗提供更多帮助。
【参考文献】
[1] Shans H,Zhang Y,Lu Y,et al.Downregulation of miR-133 and miR-590 contributes to nicotine-induced atrial remodelling in canines[J].Cardiovasc Res.2009,83(3):465-472.
[2]王峦，严中亚，章庆春，等.基质金属蛋白酶-8在急性Stanford A型主动脉夹层中的表达及临床意义.安徽医科大学学报，2014，49（3）：330-333.
[3] Zhang X,Wu D,Choi JC,et al.Matrix metalloproteinase levels in chronic thoracic aortic dissection[J].J Surg Res,2014,189(2):348-358.
[4] Sariola H，Viljanen T，Luosto R,Histological pattern and changes in extracellular matrix in aortic dissections.J Clin Pathol，1986，39:1074-1081.
[5] Zhang Z，Li Z，Gao C，et al.miR-21 plays a pivotal role in gastric cancer pathogenesis and progression[J].Lab I nvest，2008，88:1358-1366.
作者简介：杨坤（1992-），男，汉，湖北人，三峡大学在读研究生，胸心外科学方向；
张松林（1975-），男，汉，湖北人，三峡大学研究生导师；
孙来龙（1989-），男，汉，湖北人，三峡大学研究生。
论文作者:杨坤,张松林,孙来龙
论文发表刊物:《医药前沿》2018年3月第8期
论文发表时间:2018/3/21
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