刘永军 李晓江（审校）
(云南省第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科 云南昆明 650032)
【关键词】 Jab1 甲状腺癌
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0357-02
甲状腺癌（Thyroid carcinoma，TC）是内分泌系统肿瘤的常见恶性肿瘤之一，临床中发现甲状腺结节当中有5%～10%为甲状腺癌[1]，男女比例大约1:5.其发病机制尚不清楚，目前认为主要起因是由原癌基因序列的过度表达，突变或缺失所引起的疾病。而c-Jun活化区结合蛋白1（c-jun-activation-domain binding protein, Jab1）是新近发现的一种多功能蛋白，研究发现，在多种肿瘤中Jab1的过表达与p27Kip1低表达呈负相关，从而参与肿瘤的发生发展。Jab1在人类肿瘤中表达的研究最初是在卵巢癌[2]中。随后Jab1在乳腺癌，胰腺癌，口腔鳞状上皮细胞癌，恶性淋巴瘤等其他肿瘤中均被检测到。而Jab1在甲状腺癌方面的关注很少，仅在国外有少数报道。未来Jab1在甲状腺癌发病机制及其靶向治疗方面可能成为关注热点。
一.Jab1的来源，结构和功能
1996年，Claret等[3]用酵母双杂交系统从人淋巴细胞cDNA文库中筛选到一种蛋白，这种蛋白因能与c-Jun激活区结合，故命名为Jab1（c-Jun activation domain-blinding protein 1）。之后，在拟南芥发现了COD9信号复合物（COD9 signalosome、CSN）的一个亚单位是Jab1的同源体[4]，命名为COD9信号复合物第5亚单位（COD9 signalosome subunit 5,CSN5）[5]
Jab1能特异性的和p27kip1发生相互作用，使p27kip1从胞核穿梭移动到胞浆，再通过泛素-蛋白酶体系统加速p27kip1讲解从而降低细胞内p27kip1的含量[6]。与其他COD9信号体亚单位不同，在酵母当中，Jab1能不依赖COD9信号体单独发挥作用。Jab1的N-端含有一个MPN (Mprlp-Padlp-N terminal)结构域[7]，MPN结构域在COP9信号体的几个亚单位，转录起始因子eIF3等蛋白和26S蛋白酶体的调节盖等出现，其功能目前仍不清楚。Jab1除了与e-Jun及COP9信号体的亚单位相互作用之外，还可以和其他蛋白相互作用。Jab1有一个富含亮氨酸的核输出信号（nuclear export signal,NES）序列，此序列在不同生物之间呈高度保守，而CRM1为一种核内转运蛋白，可特异性的和NES结合来介导各种蛋白的核内输出。所以，Tomoda等[8]认为NES是CRM1和多种蛋白的一种接合器，诱导蛋白从核内输出到胞浆，再加速其降解，当NES内亮氨酸残基被丙氨酸取代时，JAB1转运多种蛋白从核内到胞质的功能便消减。Jab1除了能和c-Jun相互作用之外，还可以和CSN亚单位（CSN1、2、4、7），以及细胞周期调节蛋白（P27Kipl、MIF）和AP-1转录调节蛋白（c-Jun、LFA-1、LHR、ＰＲ、SRC-1、Bcl-3、p53、HPO、HIF）这三大类蛋白质相互作用，来参与多种信号转导通路，其中包括线虫的幼虫发育、细胞周期调控、调节植物光信号和甾体类激素信号转导[9]
二.Jab1与甲状腺癌的关系
1.Jab1与甲状腺乳头状癌的关系 甲状腺乳头状癌最常见，恶性程度也最轻。约占甲状腺癌的半数，多见于年轻或儿童甲状腺癌患者，Ahn J[10]等发现Jab1和p27kip1的胞质定位可能与甲状腺乳头状癌的侵袭性有关。实验通过免疫组化方法检测50例甲状腺乳头状癌及相邻的普通甲状腺组织，结果发现相对于配对的正常组织，肿瘤组织当中Jab1的表达水平显著增高，同时p27表达水平下降。Jab1的表达与p27相反。相对于肿瘤中心区域，Jab1在侵袭性区域被发现过高表达。在病理参数中，只有肿瘤大小在肿瘤侵袭区中与Jab1高表达和p27低表达有关联。相比肿瘤中心区域，Jab1和p27都被发现主要存在于肿瘤侵袭区域的细胞质当中。Ki-67增殖指数在侵袭区域比肿瘤肿瘤中心区域要高，当Jab1和p27同时在细胞质当中出现时Ki-67指数的关联程度要比Jab1或p27单独出现在胞质当中要高很多。这些数据都表明除了Jab1的高表达和p27表达之外，Jab1和p27的胞质定位也与癌细胞增殖增高有关，并且可能与甲状腺乳头状癌的侵袭性关联。
Ito等[11]通过免疫组化方法检测Jab1在甲状腺肿瘤中的表达发现，在甲状腺滤泡状癌中（52.2%,12/23）Jab1高表达比在甲状腺滤泡性腺瘤（21.1%,4/19）中更易检测到，但两者无差异性，而在较大乳头状癌中Jab1的高表达比在甲状腺微小乳头状癌中高，且存在显著差异（p=0.083）此外，Jab1高表达与p27低表达在甲状腺未分化癌及乳头状癌中均呈负相关，（分别为P=0..172和p=0.0001），而在甲状腺滤泡状癌中无相关性。结果表明Jab1参与了甲状腺癌的进展，特别是在侵袭性类型当中。
2.Jab1与甲状腺恶性淋巴瘤的关系 原发性甲状腺恶性淋巴瘤（PTML）是指原发于甲状腺的淋巴瘤，为少见的甲状腺恶性肿瘤。常发生于中老年人，女性多于男性，男女比例为1：2.7。可能与病毒感染、免疫缺陷等因素有关。Ito等[12]通过免疫组化方法研究Jab1在50例甲状腺淋巴瘤中的表达，采用10例慢性甲状腺炎对照。结果发现：尽管Jab1仅在普通滤泡中的滤泡细胞中灶性分布，却在慢性甲状腺炎的中的典型的成型小滤泡中和恶性淋巴瘤中弥散分布。在浸润的慢性甲状腺炎淋巴细胞中，Jab1并没有高表达，然后在恶性淋巴瘤当中，Jab1的高表达在24例中被观察到（48.0%）同时，也发现Jab1的高表达与p27的低表达相关（p=0.0130）。Jab1参与了被恶性淋巴瘤和慢性甲状腺炎淋巴细胞攻击的滤泡细胞的再生，并且可能通过降解p27,参与了甲状腺恶性淋巴瘤的发展，特别是在侵袭性的类型之中。
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3.Jab1与甲状腺髓样癌的关系 甲状腺髓样癌实际上并非甲状腺癌，它来源于分泌降钙素的甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)，是神经内分泌细胞，和甲状腺滤泡细胞无关。1959年由Hazand等首先提出作为一个独立临床病理类型，它只占甲状腺肿瘤一小部分（约占3%-12%）Yasuhiro等[13]通过免疫组化检测了Jab1和p27在64例甲状腺髓样癌中的表达。结果发现：p27低表达在38例中观察到（59.4%）。P27表达水平与肿瘤大小和降钙素水平呈负相关。而Jab1表达水平普遍升高，在46例（71.9%）当中发现 Jab1高表达。范围高于之前报道的在甲状腺乳头状癌和滤泡装癌中的表达。Jab1表达水平与p27呈负相关，p27的表达减少可能与局部肿瘤生长有关。同甲状腺乳头状癌和滤泡状癌相比，p27可能在甲状腺髓样癌中起了重要作用。
三.结论与展望
综上所述，Jab1在甲状腺乳头状癌，恶性淋巴瘤及髓样癌中均呈现高表达，同时其高表达常伴随p27低表达，且其高表达常与肿瘤侵袭性和恶性程度密切相关。目前，Jab1和p27与甲状腺肿瘤的关系的研究不是太多，Jab1基因异常导致甲状腺肿瘤发生的分子生物学机制尚未完全阐明，Jab1和p27Kip1表达的相关性及Jab1在基因和蛋白水平的调控机制至今也不是很清楚。所以以后仍需进一步进行广泛而深入的研究，来使检测Jab1基因在甲状腺肿瘤中的诊断，治疗和预后评估中得到使用，同时为甲状腺癌的防治开辟一条新的生物治疗途径。
参考文献
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论文作者:刘永军, 李晓江
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第32期供稿
论文发表时间:2014-1-2
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