（中国药科大学药学院；江苏南京 211198）
【摘要】动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是引起众多心血管疾病的主要病理基础，巨噬细胞沉积及易损斑块的形成提高了这些疾病的发病风险。然而由于在AS发展的早期阶段，无明显临床症状。由于缺乏对AS发展的有效监测手段，增加了心血管疾病发病的不确定性，使得患者难以评估自身健康状况。本文从目前临床常用的造影成像技术出发，综述高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）及其仿生性载体在AS诊断与预防中的优势与前景，为临床成像技术的进一步发展与创新提供基础。
【关键词】动脉粥样硬化；诊断与预防；临床成像技术；高密度脂蛋白
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）04-0175-02
1 前言
动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种由内皮损伤、脂质代谢紊乱、异常的氧化应激等多种病因诱导的慢性炎症疾病，是众多心血管疾病如冠心病、心绞痛、缺血性脑中风等的主要病理基础，严重危害人类的健康[1]。AS的发病机制复杂，有报道巨噬泡沫细胞在AS的形成、发展与恶化过程中都起到了关键性的作用，因此巨噬泡沫细胞被认为是AS疾病诊断的重要靶点之一[2]。然而由于动脉管壁具有一定的保护作用，在AS早期病变过程中不会出现明显的临床症状，而早期易损斑块受到一些损伤作用后发生破裂，形成血栓，导致心肌梗死、中风等严重的临床事件[3]。由于心血管疾病发病的不确定性，会造成难以预料的后果，寻找一种高灵敏度和具有靶向性的监测手段，在防治AS方面是至关重要的。
影像学在检测疾病的病理进程中起着重要作用。多种影像技术如计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）、正电子发射计算机断层成像（Positron Emission Tomography，PET）等已经被用于诊断和监测AS的发展程度。目前，用于成像的普通造影剂在静注时对血管壁的刺激性过大[4]，而许多纳米载体具有缓慢释放的特性以及靶向能力，因此，可以很好的预防造影剂外渗引发的不良反应。高密度脂蛋白（High density lipoprotein, HDL）由于其独特的理化性质及其与AS疾病发病的相关性，在监测AS的发展中最受关注。HDL是主要由磷脂、胆固醇组成、载脂蛋白AI（apolipoprotein AI，apo AI）、胆固醇酯和少量的甘油三酯构成，HDL在维持体内脂质平衡中起到了重要的作用，还具有抗炎、抗氧化等抗AS作用[5]。由于HDL表面存在的apo AI，与AS斑块部位的病变细胞上SR-BI受体具有高度亲和性，能够靶向递送造影剂至病灶部位。重组高密度脂蛋白（reconstituted HDL, rHDL）是一种具有与内源性HDL类似的理化性质与功能的外源性纳米载体，目前已用于AS成像[6,7]。综上所述，由于HDL和rHDL斑块靶向性、可以携载多种造影剂等优良特点，使得其在递送造影剂的同时还发挥了抗AS的作用，在临床防治AS等心脑血管疾病方面具有良好的前景。
2 成像技术
2.1 MRI
MRI是一种用于识别和表征易损AS斑块的成像技术，能够为医护工作者提供相关的结构信息，如AS斑块形态和管腔狭窄程度[8]。此外，使用该成像技术无需使用放射性示踪剂，具有较低的毒性，因此在诊断心血管病变中具有广阔的前景。在AS的诊断中，通常采用钆（gadolinium，Gd）螯合物及超顺磁性物质如氧化铁作为MRI成像的造影剂，提高MRI的灵敏度。但是常用的造影剂Gd在代谢时，很可能会加重肾脏的负担并对身体产生毒性，通过靶向给药可以降低静注入体内的Gd剂量，减少其不良反应。由于富集了巨噬细胞的AS斑块极易破损，可能会导致心血管疾病发作，对易损的AS斑块精准诊断显得尤为重要。基于上述问题，将具有斑块巨噬细胞靶向性的HDL或rHDL与MRI造影剂二者结合用于成像将为AS的临床诊断提供新方向。Alexander B. Sigalov等人利用键合了Gd的合成磷脂体外进行制备的Gd-rHDL，具有良好的巨噬细胞靶向能力，显著提高了造影剂在AS小鼠体内的易损斑块部位信号强度[9]。将MRI造影剂与HDL或rHDL结合使用，提高了MRI的诊断准确性，这一方法为临床AS诊断、预后及治疗效果的评价提供了新思路。
2.2 CT
CT是一种非侵入式的成像技术，具有相对优良的时间和空间分辨率，与造影剂配合完成诊断，多用于监测动脉粥样斑块的位置、大小及形态[8]。目前最新的光谱CT可以区分多种复合材料，因此可以同时对不同的斑块组分进行成像。David P. Cormode等人为了研究AS斑块的巨噬泡沫细胞沉积、钙化情况及病理狭窄程度，利用高密度脂蛋白核心包载金即Au-HDL作为造影剂，并结合光谱CT成像技术进行表征[10]。对AS小鼠先后进行尾静脉注射Au-HDL及碘化造影剂，处死后采用光谱CT观察造影剂在病灶部位及其他组织中的分布情况。结果显示，光谱CT可以较好地将Au-HDL和碘化造影剂发出的信号进行区分，Au-HDL特异性地蓄积在小鼠主动脉斑块部位富含巨噬细胞的位置，可用于反映斑块部位的巨噬细胞含量及巨噬细胞的沉积情况。光谱CT能够在同一次扫描过程中提供斑块部位病理狭窄、钙化及炎症等多种病理参数，可以比较全面地诊断AS疾病的发展程度。
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2.3 PET
PET是一种用于分子层面、对特定的器官或者整个身体系统进行成像的强大技术。由于它具有较高的灵敏度，只须少量的正电子放射性示踪剂即可进行成像，对血管壁炎症进行定量评估。rHDL具有良好的斑块巨噬细胞靶向性，金属正电核素89Zr 具有较长的半衰期（78.4 h），与rHDL的体内长循环性相适应，在一次注射后能够在一段时间内维持示踪作用。Carlos Pérez-Medina等人[6]基于天然HDL的性质制备了89Zr-rHDL，通过对AS小鼠、家兔、猪进行注射成像，证明了示踪剂89Zr被标记在rHDL上后，89Zr-rHDL仍表现出与天然HDL类似的性质，携有放射性示踪剂的HDL迁移至主动脉粥样硬化区域，并且优先靶向巨噬细胞[11]。因此，利用89Zr-HDL提高PET造影成像的靶向性、准确性，在临床诊断AS的发展中具有良好的前景。
3 结论与展望由内皮损伤、脂质代谢紊乱、异常的氧化应激等多种病因诱发的AS，在早期发展阶段往往没有明显的临床症状，然而在此过程中形成的易损斑块极易引起严重的心血管疾病，因此在疾病早期进行诊断及预防，对于防治各种心血管疾病极为重要。为进一步改善当前临床的监测手段，提高监测的准确性与效率，许多研究者将具有减缓AS进程的HDL及其仿生性载体与当前临床监测手段相结合，用于AS诊断，不仅实现了病灶部位的靶向成像功能、提高患者的顺应性，还为临床上AS诊疗一体化提供了新思路。
参考文献：
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论文作者:周筱句 刘建平通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2019年2月4期
论文发表时间:2019/4/11
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