（山东齐都药业有限公司 255400）
摘要：2010 版GMP 要求纯化水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。企业应结合纯化水系统特点及日常监测微生物限度，制定微生物控制方法及微生物的警戒、纠偏限度，定期进行趋势分析，有效控制纯化水系统的微生物污染。
关键词：纯化水；微生物控制
【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）17-0400-01
1 法规对纯化水微生物的要求
《美国药典》要求纯化水系统应经常消毒并定期检查微生物，建议纯化水的微生物限量为100CFU/ml；《欧洲药典》规定纯化水微生物限度为好氧菌总数不高于100CFU/ml；《中国药典》规定纯化水微生物限度为细菌、霉菌、酵母菌总数不超过100CFU/ml；可见，《中国药典》中纯化水微生物控制水平与《美国药典》、《欧洲药典》基本保持一致。同时，2010 版GMP 对制药用水系统的设计、安装及纯化水的制备、贮存和分配等也有了较明确的规定。
2 纯化水系统设计、安装过程中微生物控制方法
2.1 管道内表面光滑度
管道内表面越粗糙，越易给微生物的繁殖提供有利条件，容易形成生物膜，导致水系统中微生物不合格。同时，表面越粗糙对设备的清洁会造成影响，故应严格控制设备及管道表面的粗糙度。一般要求管路内表面光洁度Ra＜0.6um。
2.2 管道坡度
纯化水循环管线无坡度或坡度不够，管道中的残留水将会成为微生物繁殖的“温床”，导致微生物污染超标，故应按照工程上要求不低于0.5的坡度来进行水平管网的设计安装。一般要求管道的设计坡度在0.5～2，以便排净全部凝结水。
2.3 回水流速
最常见的做法是稳定循环水回水流速大于1m/s，使整个循环系统保持湍流状态，使湍流区雷诺数大于2100，可有效防止循环管道内形成生物膜。目前，部分企业在设计循环管线时，采用管线直径逐渐减小的方式，应充分考虑循环系统的各个部位的流速均应符合要求。用水高峰期回水流速短时间内低于1m/s 可被接受，但不能长时间低于该水平。
2.4“3D”死角标准
3D 即从主管外壁到支管阀门密封垫的长度L≤3 倍支管直径D。从清洁及消毒验证的角度能有效证明“3D 死角标准”的合理性，消毒验证表明“小于3D”时支路很快到达消毒温度，“大于3D”时，则在流速过低或过高时支路均达不到消毒温度。
2.5 空气呼吸器
应根据纯化水储罐体积合理配备一个或多个呼吸器，主要目的是减少来自空气中的污染，空气呼吸器内一般安装疏水性聚四氟乙烯滤芯，孔径在0.1～0.2um，应定期对滤芯进行清洁、灭菌，并进行完整性检测，以确保符合使用要求。
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2.6 保证正压
系统在设计时应充分考虑用水高峰的用量，限制单个用水点的最大用量，防止取样点或使用点发生空气进入水系统，带来微生物污染的风险。
3、纯化水储存及循环系统消毒方法
3.1 巴氏消毒
纯化水系统的巴氏消毒分预处理段、反渗透膜及循环系统巴氏消毒三部分，其工作原理一致，即将纯化水通过换热器加热到80℃，在此温度下循环1～2 小时。反渗透膜分普通膜及耐高温膜，目前有些企业采用普通反渗透膜，不耐受高温，不能进行巴氏消毒，耐高温膜在进行巴氏消毒时应严格控制升降温速度，防止系统升温过快对反渗透膜造成损坏。循环系统消毒时应严格控制循环水量，水量过大升温慢，用蒸汽量大，增加运行成本；水量过小，达不到循环量，造成循环泵空转，损坏循环泵。同时，巴氏消毒时应严格控制水温，应在换热器前段，即整个系统的相对最冷点安装温度监测探头实时监测循环水温度，并自动控制，确保整个消毒过程中循环水温均符合要求。
3.2 臭氧消毒
臭氧可杀灭真菌、病毒、细菌的繁殖体及芽孢等，臭氧利用其强氧化性可有效去除水系统中的微生物及已形成的生物膜，水系统中的紫外线可将系统中残留的臭氧进行降解。实践证明，当臭氧浓度达到0.1～0.2mg/L 时，可有效保证水系统中微生物含量不超过1CFU/100mL,与巴氏消毒相比，臭氧具有操作简便、消毒时间短、降解生物膜等优势，在纯化水储存及循环系统中使用非常广泛。臭氧消毒过程中可在回水管路上安装在线臭氧检测探头，臭氧消毒结束后用紫外线照射，确保水系统中无残留臭氧。
3.3 紫外线消毒
紫外线是通过减慢水系统中微生物生产速度来影响生物膜的形成，仅对系统中游离的微生物有杀灭作用，不能消除已形成的生物膜。紫外线不能快速降低系统中的微生物负荷，且不能全部杀灭系统中的微生物，故不能用紫外线消毒代替巴氏消毒或臭氧消毒，可与巴氏消毒及臭氧消毒配合使用。紫外线强度、波长及照射时间决定了其杀菌效果。目前，水系统安装的紫外线杀菌器一般具有自动累计使用时间及检测紫外线强度的功能，以便及时提醒使用者到达使用时间或紫外线强度下降时更换紫外线灯管。
3.4 纯蒸汽消毒
纯蒸汽穿透力强，可杀灭一切微生物，包括细菌的芽孢、真菌的孢子等，目前，常采用121℃，灭菌30min 的方法。由于是高温高压灭菌，因此要求系统中的所有设备和仪表都能够耐温耐压，在系统的所有低点都需要增加疏水阀和温度检测装置，对系统进行保温。纯蒸汽消毒前要求对整个系统进行排空操作，以保证消毒效果。但由于需要对循环系统进行保温，设备投资相对较高，且存在一定的安全隐患，越来越多的企业不再采用该消毒方式。
3 结语
实践证明，纯化水系统采用合理的设计方案，采用上述巴氏消毒、臭氧消毒、纯蒸汽消毒等与紫外线消毒相结合的方式均能有效控制纯化水微生物在100CFU/ml 以内。臭氧消毒方式的无升温、易于控制的特点及较好的消毒效果得到美国FDA 所认可；巴氏消毒操作性强，得到欧盟及国内企业的广泛采用。
参考文献
［1］ 《药品生产质量管理规范》（2010 年版）
［2］ 《GMP 指南（厂房设施与设备）》（2010 年版）
［3］ 制药用水系统——何国强 北京 化学工业出版社
［4］ 纯化水系统的微生物控制——米海生
论文作者:张杰
论文发表刊物:《医师在线》2015年17期
论文发表时间:2015/11/5
标签：微生物论文; 水系论文; 臭氧论文; 紫外线论文; 循环系统论文; 系统论文; 巴氏论文; 《医师在线》2015年17期论文;