【摘要】非霍奇金淋巴瘤（NHL）不是一种单一的疾病，而是一大类生物学行为迥异的一族疾病，瘤变后的局部淋巴组织中的淋巴细胞极易循环至全身。经典的治疗方法主要有手术切除、放疗、化疗，同时也有其他较为新颖的治疗方法，本文主要综述了近年来非霍奇金淋巴瘤的临床治疗新观点。
【关键词】非霍奇金淋巴瘤；化疗；免疫和靶向治疗
【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）15-0007-02
A new view on clinical treatment of non-Hodgkin's Lymphoma
Shi En,Wu Qingming,Shen Run.
Department of Oncology,People's Hospital of Leizhou,Leizhou,Guangdong 524200,China
【Abstract】Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) is not a single disease, but a family of diseases with very different biological behaviors. The lymphocytes in the local lymphoid tissue after tumor transformation are also very easy to circulate to the whole body.The classical treatment methods mainly include surgical resection,radiotherapy,chemotherapy, and the emergence of other more novel treatment methods.In this paper, we mainly review the clinical treatment of non-Hodgkin's lymphoma in recent years.
【Key words】Non-Hodgkin's lymphoma;Chemotherapy;Immunity and targeted therapy
恶性淋巴瘤（MI）分成霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。NHL在我国较常见，是具有很强异质性的一组独立疾病的总称[1]。NHL病变是主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统。依据细胞来源分为三种类型：B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。大多数NHL为B细胞型，占总数70%～85%。NHL在病理学分型、临床表现与治疗个体化分层上都比较复杂，但是一种有可能高度治愈的肿瘤。目前发病率在不同年龄阶段呈明显上升的趋势[2]。2000年WHO组织颁布了淋MI分类标准，越来越多的针对性临床治疗方法也发展起来，本文主要综述了近年来NHL的临床治疗新观点。
1.诊断
NHL的经典临床表现是淋巴结肿大。部分淋巴结在迅速增大时会出现局部的压迫症状、伴有肿胀与疼痛。在淋巴结外器官，比如胃肠道、皮肤、骨髓、中枢神经系统、甲状腺、骨骼、生殖系统、鼻腔道等部位也可能发生NHL。全身性临床表现为皮肤病变、瘙痒、发热、消瘦、盗汗等。对于疑似患者进行组织病理学、血常规、血生化、CT、MRI、穿刺活检、肝肾功能等检查。其中，组织病理学检查是本病的诊断依据。
2.NHL分型
NHL按病理特点分为惰性、侵袭性、高度侵袭性，根据肿瘤细胞的增殖速度进行分类。随着对NHL不断研究和认识，新药不断研发，临床对治疗的个体化要求越来越高，治疗也越来越复杂。主要治疗手段包括全身化疗、局部放疗、生物免疫学、手术切除部分或全部病灶、造血干细胞移植术等[3]。
3.惰性NHL治疗
惰性NHL肿瘤细胞增殖速度慢，对化疗相对不敏感，属于化疗不能治愈的肿瘤。治疗的目的在于改善生活质量和延长生存时间。
3.1 诱导治疗+维持治疗
治疗惰性NHL的一线药物是利妥昔单抗。但单独使用利妥昔单抗效果并不理想。现临床上在使用利妥昔单抗之前会先进行诱导治疗，主要有CHOP方案或者是CVP方案。CHOP方案是经典方案，C为环磷酰胺，725mg/m2，第一天静注，H为是阿霉素，50mg/m2，第一天静注，O为长春新碱，1.4mg/m2，第一天静注，P为泼尼松，100mg/m2，每日口服，第1～5天，21天后重复治疗。CVP方案中C为环磷酰胺，725mg/m2，第一天静注；V为长春新碱，1.4mg/m2，第一天静注；P为是泼尼松，100mg/m2，每日口服，第1～5天，21天后重复治疗[4]。实验证明，接受诱导治疗+维持治疗的中位无进展生存期显著延长，10年总生存率在81%。实验组与对照组相比，60%患者无疾病进展或者不需要新的抗NHL治疗方案。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆也就是说降低了疾病进展风险和更换治疗方案风险。另有研究表明，BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案也可达到较好的疗效。
3.2 新药治疗+维持治疗
有一项研究实验组为奥法木单抗+苯达莫司汀联合硼替佐米，对照组是奥法木单抗+苯达莫司汀方案。实验组第一天给予1000mg奥法木单抗，前两天给予苯达莫司汀85mg/m2，每隔一周给予1.5mg/m2的硼替佐米，一月为一疗程，进行五个疗程；对照组第一天给予1000mg奥法木单抗，前两天给予苯达莫司汀85mg/m2，一月为一疗程，进行五个疗程[5]。结果表明实验组的2、3、4年的PFS分别是78%、71%、65%，对照组的PFS为80%、65%、56%，两组四年的总生存率是82%和74%，OS和PFS相差均不大，无统计学意义，而硼替佐米会增加不良反应，相关剂量也需适当调整。因此，不建议在诱导方案中加入硼替佐米。另一项研究将苯达莫司汀联合PD-L1抑制剂诱导治疗后，给予GA101维持治疗。实验组诱导治疗加GA101进行维持治疗，对照组仅进行诱导治疗，结果表明苯达莫司汀实验组有鼓舞人心的疗效，显著延长了生存时间，不良反应也较少。进一步研究也显示该方案有足够的有效性与安全性。
3.3 小分子靶向药物治疗
小分子靶向药物的开发与应用已经成为肿瘤方面用药的趋势。PD-1抑制剂作为新型抗癌小分子靶向药物，成为最近肿瘤药物研发热点。PD-1抑制剂在NHL中显示了很好的疗效，还有PI3K抑制剂的出现，也可治疗NHL。这些小分子靶向药物不仅延长了患者生存时间，也减少了不良反应的发生率。
4.侵袭性NHL治疗
侵袭性NHL肿瘤增殖速度较快，容易出现其他器官受侵，虽然恶性程度较高，但也有潜在的治愈可能性。常用化疗与放疗结合或化疗与局部放疗结合。化疗主要起到综合治疗的作用，放疗可以控制局部病变。二者结合，可提高疗效。侵袭性NHL按照疾病严重程度又可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
4.1 Ⅰ、Ⅱ期侵袭性NHL治疗
一实验患者均先接受5个疗程的CHOP化疗方案，等达到PR或者CR后，按照随机的原则分成两组，实验组在化疗的基础上再接受放疗治疗，而另一组停止治疗。两组的疾病无进展生存率分别是72%和56%（P＜0.05），5年无病生存率分别是77%和52%（P＜0.05），总生存率分别是85%和78%，因此，放化疗疗法优于单独的化疗效果。
4.2 Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL治疗
Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL实施以化疗为主，辅助放疗的治疗方案。第一代化疗方法有CHOP方案，后续的第二代方案包括ProMACE-MOPP、m-BACOD，第三代方案包括MACOP-B以及MACE-cytaBOM。这些化疗方案涉及到的药物主要有环磷酰胺、长春新碱、紫杉醇、阿霉素、表柔比星、泼尼松等。有相关学者对CHOP、ProMACE-MOPP、m-BACOD、MACOP-B、MACE-cytaBO等方案进行比较研究。选取1000例Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL患者，比例均等地进行以上几种治疗方案的长期治疗。发现8年总生存率为32%、34%、31%、35%、36%，没有统计学意义。但治疗相关死亡率分比为1%、3%、5%、4%、6%。总的来说CHOP方案的综合疗效更好，仍是Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL患者的首选治疗方案。某些患者会复发耐药，应进行解救化疗方案，包括MIME、ESHAP、CEPP（B）、DHAP、IMVP-16等，这些方案的最终疗效和总生存率基本相等。有些患者存在明显不良预后因素，他们诱导化疗达CR后可以实施高剂量化放疗联合自体造血干细胞移植可明显提高长期无病生存率和总生存率，但对于诱导化疗后仅达PR的患者，根据患者的具体情况选择造血干细胞移植，接近CR的PR患者，移植后的疗效与移植前达CR者相似。自体造血干细胞移植比单纯常规解救治疗会取得更好的疗效。
5.高度侵袭性NHL
高度侵袭性NHL肿瘤增殖速度快，易出现其他器官受侵，如淋巴母细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。虽然恶性程度高，但有潜在治愈的可能性。常采用高剂量强度或急性淋巴细胞白血病样的方案治疗。高度侵袭性NHL患者存在预后不良的因素，常规化疗或放疗效果有限，尚没有统一规定的标准的一线治疗高度侵袭性NHL的方案。由于其恶性程度高，侵袭性强，早期即发生远处侵袭，常可侵及骨髓和中枢神经系统，所以即使很早发现也应按Ⅳ期对待，在化疗基础上进行造血干细胞移植，根据具体情况选择自体或异体造血干细胞移植。
6.总结
随着分子生物学、病理组织学、遗传药理学的不断进展，临床对NHL的分类越来越细化，如今医疗向着个体化的方向不断发展。目前出现的新的化疗药物、造血干细胞移植、单克隆抗体药物将会使NHL的治疗效果有进一步的提高。今后NHL治疗将根据病理类型、病理特点、IPI指数而制定个体化治疗方案，提高疗效，降低医疗资源的浪费。
【参考文献】
[1]黄帅，郑朝旭，徐泉，等.52例结直肠非霍奇金淋巴瘤的临床病理特征与预后分析[J].中华肿瘤杂志，2013，35(4):305-308.
[2]冯佳，万伟，万文丽，等.92例原发胃肠道弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤患者临床病理学特征及预后分析[J].中华血液学杂志，2014，35(4):288-294.
[3]郭安定，闵大六.非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展[J].浙江临床医学，2010，12(3):323-325.
[4]李秀瑾.GDP方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤27例临床治疗观察[J].中国实用医药，2015，10(24):192-193.
[5]江聪法，钱劼靖，童茵，等.4例难治性复发非霍奇金淋巴瘤临床治疗新方案探讨[J].浙江实用医学，2008，13(5):338-339.
论文作者:施恩,吴庆明,沈润
论文发表刊物:《医药前沿》2019年15期
论文发表时间:2019/7/18
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