首都医科大学附属北京友谊医院儿科 100050
【摘要】动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）在早产儿是常见的并发症，有血流动力学的PDA常可引起严重的临床后果。早产儿PDA是多种因素参与的复杂病理过程，早产儿分娩前、分娩过程中及分娩后的多种因素可增加PDA的发生率，如宫内感染、宫内缺氧、出生时的窒息、生后呼吸窘迫综合征等均是PDA发生的危险因素，因此早期积极发现并评估各因素对临床及时诊断和实施安全关闭早产儿动脉导管未闭有重要意义。
【关键词】早产儿；动脉导管未闭；危险因素
动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）在早产儿的发生率在18%~77%之间，出生体重越低，其发生率越高，尤其是出生体重<1 000 g 的新生儿其发生率高达67%，胎龄<32 周的早期早产儿发生率为20%。早产儿持续性动脉导管未闭可引起严重的临床后果，特别对于超低出生体重儿，可产生血流动力学的改变，从而诱发或促进支气管肺发育不良或慢性肺疾病、充血性心力衰竭、颅内出血、坏死性小肠结肠炎，甚至死亡的危险。早产儿动脉导管未闭是多种因素参与的复杂病理过程，因此早期积极发现并评估各因素对临床及时诊断和实施安全关闭早产儿动脉导管未闭有重要意义。本文将对近年来早产儿动脉导管未闭的相关危险因素研究进展进行综述。
1.产前因素
在胎儿时期，内在或外在因素都会影响心脏发育，导致心脏发育异常、畸形。高环[1]等研究发现羊水过少、羊水粪染、宫内缺氧、脐带绕颈、双胎、母孕期感染等宫内因素是PDA发生的危险因素。感染是PDA发生的重要危险因素，它可引起体内多种炎症因子的释放，使前列腺素合成酶的合成及活性增强，同时间接通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，刺激胎盘滋养细胞促肾上腺皮质激素释放激素的合成和分泌，促进前列腺素的合成，维持动脉导管的开放[2, 3]。宫内缺氧可导致胎儿氧供减少，从而使动脉导管平滑肌细胞长时间暴露于低氧含量的环境中，氧敏感性钾通道对于O2和4-AP的敏感性降低，钾电流增加，细胞外钙离子内流减少，动脉导管持续开放，另外，缺氧可增加内源性H2S气体的生成，这也是维持动脉导管开放状态的一个重要因素[4]。
有研究发现，母亲产前硫酸镁的应用是低出生体重儿发生PDA的高危因素。其机制可能是细胞外镁离子抑制钙离子进入平滑肌细胞，抑制动脉导管平滑肌收缩，以及可刺激前列腺素合成，从而使动脉导管保持舒张状态。但Elimian等通过对胎龄23-34周早产儿的但因素分析发现，PDA发生率可能与研究人群的胎龄、硫酸镁用量及使用疗程有关，因此硫酸镁与早产儿PDA的关系还需进一步证实。
陈涵强等[5]研究发现母亲产前用激素是PDA发生的保护因素。其机制可能是糖皮质激素可干扰前列腺素合酶直接对动脉导管产生作用，从而导致其关闭[6]。同时，Kppel R等研究发现地塞米松能够增加动脉导管纤维结合蛋白的合成，而平滑肌细胞的迁移作用恰好依赖于纤维蛋白产物的增加。
此外，早产儿胎龄、出生体重是PDA发生的重要危险因素，胎龄越低、出生体重越小的早产儿发生PDA的几率越大。这与早产儿自身所具有的特点有关。胎龄越小、体重越低，动脉导管管壁平滑肌发育越不成熟，动脉导管内膜弹力纤维薄弱，对内源性血管扩张物质如PGE2、一氧化氮（NO）敏感性越高[7]。有研究通过对21只孕晚期绵羊胎儿及25 只早产绵羊动脉导管内磷酸二酯酶( PDE) 亚型表达进行监测，提出动脉导管发育中PDE活性随着胎儿的发育不断提高，引起细胞内cAMP和cGMP 降解增多，导致妊娠晚期胎儿动脉导管对PGE2的扩血管反应降低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆所以给予子宫内不成熟胎儿皮质醇可使导管对氧的反应性和前列腺素抑制与成熟胎儿类似，这种情况解释了孕母产前接受皮质类固醇治疗可降低早产儿PDA 的发生率[8]。
2.产时因素
早产儿分娩过程中的诸多因素也会增加PDA的发生率。高环等[7]研究显示Apgar评分越低PDA的发生率越大，此结果表明出生时窒息的严重程度对PDA发病具有很大的影响，是新生儿PDA发病的独立危险因素。其机制可能是窒息导致早产儿缺氧，低氧血症可抑制平滑肌细胞膜去极化所致的细胞外钙离子内流，同时低氧血症也不利于Rho及Rho激酶信号通路活化，使动脉导管保持持续舒张状态。
3.产后因素
早产儿出生后发生的呼吸窘迫综合征、血小板减少、液体入量过多等危险因素可延长动脉导管关闭的时间，同时也可使已关闭动脉导管重新开放。杜金凤等[9]研究发现，早产儿呼吸窘迫综合征是PDA发生的危险因素，其机制考虑主要与低氧血症有关。吴忠仕等[10]通过对新生乳猪的研究发现生后缺氧改变了肺血管的正常重构，导致肺血管阻力增高及严重肺动脉高压形成，因而不利于动脉导管的闭合。同时，呼吸窘迫综合征所引起的肺部病变亦可增加肺循环阻力，增加肺动脉压力，不利于动脉导管闭合[11]。早产儿血小板减低常发生于感染后，感染可引起体内前列腺素的增加，维持动脉导管开放状态，同时，血小板粘附及聚集是动脉导管关闭的关键步骤，它可在生后迅速生成并填补至收缩的动脉导管，形成血栓堵塞收缩的动脉导管，支持随后出现的解剖重构[12]。早期早产儿液体入量增多可以导致早产儿生后早期（1周内）动脉导管重新开放的发生，而限制早产儿液体入量则有利于动脉导管的关闭。过多的液体量增加了循环血容量，从而增加了肺循环压力，不利于动脉导管的关闭。然而，许多研究发现，早产儿氧疗是动脉导管未闭的保护因素。当血氧分压增加时，内源性腺苷水平下降，动脉导管内血流量水平下降，从而有利于动脉导管的关闭[8]。
综上所述，加强孕期保健，减少宫内感染、缺氧的发生，降低早产儿的出生率，对早产儿进行合理综合治疗，严格控制各种危险因素的发生，才能降低早产儿PDA的发生率，从而提高早产儿生活质量。
参考文献
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[12].Kulkarni, V.V., et al., Preterm Thrombocytopenia and Delay of Ductus Arteriosus Closure. Pediatrics, 2016.138(4): e20161627.
论文作者:付培培
论文发表刊物:《西部医学》2017年5月
论文发表时间:2017/8/24
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