天津医科大学总医学滨海医院 天津 300480
宫颈癌居亚洲女性生殖道恶性肿瘤的首位，近年来发病率仍有上升趋势，且趋于年轻化[1]。宫颈癌的发生有一个较长且可逆的癌前病变时期，这为疾病的早期发现和诊断提供了契机，故宫颈癌的早期筛查技术与方法对其预防和治疗具有重要意义。目前宫颈液基薄层细胞学检查（TCT）已成为国内外宫颈癌筛查的常规且有效的方法，在TCT报告采用的TBS（the Bethesda system）诊断系统中，非典型鳞状细胞，意义不明（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）是TCT检查中的难点，且在阳性病例中占比例最大，其准确性对提高TCT诊断报告水平进而指导临床宫颈癌的防治具有重要意义。
1 ASC-US的定义及病理诊断
1.1 ASC-US的定义
按照2001年版的TBS诊断标准将非典型鳞状细胞的术语取代了1991年版的旧诊断标准中无明确意义的不典型鳞状上皮细胞。非典型鳞状上皮是指鳞状上皮细胞的异常改变提示鳞状上皮内病变，但在数量或质量上不足以确定诊断。并将其分为两种亚型：不典型鳞状上皮细胞-不除外高级别上皮内病变（ASC-H）与ASC-US。原来由炎症等因素引起的反应性病变已被列为阴性，排除在ASC的诊断范围之外。据统计ASC-US的诊断占实验室ASC诊断的90%[2]。
1.2 ASC-US的病理诊断依据
鉴于ASC的定义是一个模糊的区间，诊断依据并不十分明确，各大病理室和实验室的诊断执行标准略有不同。事实上ASC-US诊断在各细胞病理学专家之间诊断的重复性较低，甚至小于50%[3]。这将直接影响临床医师对ASC-US患者的处理方法和后续的治疗。为取得ASC-US相对一致的可执行诊断依据，参照各大实验室的诊断标准，综合国内外新近的文献报道，现将ASC-US的诊断依据总结如下：
1.2.1标本的评估：
TBS报告系统一大特点就是加入了对标本的评估，满意的标本是准确诊断的前提，应严格按照TBS系统要求采集满意的液基标本。
1.2.2 ASC-US的细胞学改变
①细胞具有鳞状细胞分化的特征。②以同一涂片正常细胞为对照，细胞核增大，面积为正常中层细胞核的2-3倍，核质比轻度增加。③核轻度深染，染色质分布均匀，或颗粒稍欠均匀、模糊不清，可见双核细胞，可伴有胞浆强嗜橘黄色（巴氏染色）。④核和细胞的形状有些不一致，但核轮廓基本光滑、规则。⑤具有上述特征的细胞，单个散在，或小片状存在（不超过10个细胞），ASC-US的细胞越多，提示上皮内瘤变的可能性越大，细胞量较多者应归于更高级别的诊断。⑥应除外：炎性水肿退变细胞、病原微生物感染细胞、宫内节育器反应细胞、典型修复细胞、典型化生细胞、增生储备细胞。⑦以下细胞可归为ASC-US：非典型化生细胞、非典型角化不全细胞、非典型修复细胞、萎缩性细胞改变不除外上皮内病变细胞、非典型储备细胞增生、非典型放化疗细胞、HPV感染细胞证据不足（挖空细胞不典型或数量过少），又不除外者[2、4]。
1.2.3 可应用于ASC-US诊断的各种辅助新技术。
ASC这一类型真实反映了细胞病理学工作者不能准确的、可重复的诊断这些涂片，使用辅助技术是细胞学诊断的必经之路。①HPV-DNA的检测：HPV感染已被流行病学和分子生物学证明是引起子宫颈癌及癌前病变的根本原因[5]。大量的临床实验证明，高危HPV检测对ASC-US的临床处理有很好的分流作用，对ASC-US患者CIN的检出率敏感性达90%以上，目前多采用第二代杂交捕获技术（HC-Ⅱ）[6]。②免疫组织化学染色：目前最常用的指标是P16和Ki67。对于鉴别困难的细胞学标本进行p16和Ki67双重免疫染色，能增强诊断的特异性和准确性。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Gustinucci等［7］研究发现，p16对CINⅡ的敏感性为91%，对CINⅢ的敏感性则为100%。 Wentzensen等［8］的研究也有类似发现，Ki-67作为一种增殖细胞相关的核抗原，反映了细胞增殖活性。通常生理机能正常的宫颈上皮细胞，p16和Ki-67的表达会相互拮抗，不会同时出现，如p16和Ki-67同时过度表达，则说明细胞周期调控失调，故16和Ki67双染更具有意义。③DNA倍体分析：薄层细胞涂片制好后采用Feulgen DNA染色法染色，然后采用全自动DNA倍体细胞定量分析检测仪对全片进行扫描分析，检出倍体异常细胞。④电子显微镜诊断技术：电镜的主要特点是分辨率可高达0.2nm，可观察细胞的超微结构，常用于不典型细胞的组织分型，与光镜有很好的互补作用。
1.3提高ASC-US病理诊断准确率、减少误诊的常用措施
① 严格按照规范制作TCT涂片：加强病理技术人员资质认证、质控和培训，制片操作严格按照规范的程序，使各种染色反应的细胞透明度高，结构清晰，能恰当地显示细胞核结构和细胞质分色，以保证TCT诊断的准确率。②从事细胞病理学诊断的医生一定要加深对ASC-US的认识，严格掌握ASC-US的诊断标准。不应将其作为一个备用“垃圾桶”，将一些有疑惑、不明确的细胞改变均归入ASC-US的诊断，应重复阅片，仔细分辨，可借助免疫组化等辅助手段尽量明确。各项研究中，ASC-US报告率从1.7%-11.5%不等，但专家建议其诊断比例应控制在5%以下。除非在高危人群，否则，ASC-US的高诊断率可能代表过度使用了这种诊断[3]。
总之，加强病理细胞学实验室的规范管理及质量控制，对病理诊断医师及技师加强培训，严格掌握ASC-US的诊断标准，合理利用辅助诊断技术，可以缩小ASC-US检出差异，提高可重复性，有利于临床医师对ASC-US患者采取恰当的措施，可力使宫颈癌防治效果最大化。
参考文献：
[1] Lertkhachonsuk AA，Yip CH，Khuhaprema T，et al. Cancer prevention in Asia：resource-stratified guidelines from the Asian Oncology summit 2013 [J] .Lancet Oncol，2013，14，12：497-507．
[2] 刘树范，阚秀.细胞病理学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2011：124-128.
[3] Confortini M，Bondi A，Cariaggi MP，et al．Interlaboratory reproducibility of liquid-based equivocal cervical cytology within a randomized controlled trial framework[J].Diagnostic Cytopathol，2007，35（9）：541-544．
[4] 王莹，卞美璐.液基薄层宫颈细胞学图谱[M].北京：科学技术出版社，2005．
[5]Brotherton J. HPV related surveillance activities in Australia[J].Vaccine，2010，28（47）：7453-7454．
[6]Snijders PJ，Heideman DA，Meijer CJ. Methods for HPV detection in exfoloated cell and tissue specimens[J].J APMIS，2010，118（6-7）：520-528.
[7]Gustinucci D，Passamonti B，Cesarini E，et al. Role of p16（INK4a）cytology testing as an adjunct to enhance the diagnostic specificity and accuracy in human papillomavirus-positive women within an organized cervical cancer screening program[J].Acta Cytol，2012，56（5）：506- 514．
[8]Wentzensen N，Schwartz L，Zuna RE，et al. Performance of p16 /Ki-67 immunostaining to detect cervical cancer precursors in a colposcopy referral population[J].Clin Cancer Res，2012，18（15）：4154 -4162．
论文作者:张春玲1,周大兵2
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第15期
论文发表时间:2018/8/16
标签：细胞论文; 细胞学论文; 病理论文; 宫颈癌论文; 非典型论文; 涂片论文; 标本论文; 《中国误诊学杂志》2018年第15期论文;