孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）是一种复杂的神经发育障碍性疾病，通常始于3岁之前，其特征是社会交往障碍、兴趣范围狭窄、重复或刻板行为[1]。有研究报道，我国ASD的发病率为0.2‰ ～1.3‰，其发病风险明显高于其他精神系统疾病[2]。由于其发病率呈上升趋势，ASD已经引起了社会各界的高度关注。近年来，关于ASD病因学的研究逐渐增多，其中ASD患者的营养状况越来越受到人们的重视。研究发现ASD患者存在各种代谢和营养异常，包括硫酸盐、甲基化、谷胱甘肽氧化还原失衡、氧化应激和线粒体功能障碍等，而维生素和矿物质支持这些基本的生理、生化过程[3]。越来越多的研究表明，营养不良导致的维生素缺乏是ASD的病因和发病机制之一，维生素与ASD密切相关。本文通过对近年来维生素在ASD中的相关研究进展进行了总结，重点阐述近年来研究较多的硫胺素、叶酸、维生素B12、维生素D、维生素A等，旨在为ASD的病因学研究及对症治疗提供一些参考。1 患儿营养状况与ASD的关系许多研究表明，ASD患儿往往存在明显的营养不足、代谢失衡和消化问题。因为ASD患儿摄入的食物种类非常有限，会导致ASD患儿甲基化受损、谷胱甘肽减少和氧化应激增加的现象加重[4-6]，所以改善营养状况对ASD患儿是非常有利的。一项为期12个月的综合营养和饮食干预治疗ASD的随机对照研究表明，全面的营养和饮食干预对改善大多数ASD患者的营养状况、非语言智商、核心症状和其他一些伴随症状是有效的[7]。Cornish[8]关于ASD患儿营养状况的研究也表明，大多数的ASD患者存在营养摄入不足，而维生素/矿物质补充剂对于ASD患者而言是有益的。此外，在ASD患者中线粒体疾病也很常见，这也与患者的营养状况有关，补充维生素和矿物质可改善患者的营养状况，有助于改善患儿的线粒体功能，减轻ASD的危害[9]。2 母体维生素水平与ASD的关系ASD患儿与母体怀孕期间的维生素水平有很大关系。据报道，补充叶酸、ω-3、维生素D3，避免环境毒素的侵害，以及提高免疫力可减少包括ASD在内的不良妊娠结局[10]。也有研究表明，怀孕期间没有服用维生素的母亲,其孩子患ASD的风险更大。由于母亲在怀孕期间可能有不同的单碳基因突变[11]，且这些突变与代谢途径有关，加之其不摄入维生素，那么其孩子患ASD的风险就会增加。另外，在对ASD儿童的兄弟姐妹进行的队列研究中表明，母亲在怀孕第一个月服用维生素，其后代ASD的患病率明显减少，而母亲在怀孕第一个月没有服用维生素，其后代ASD的患病率明显增加[12]。孕妇在怀孕第一个月期间每日摄入维生素可以减少高危家庭中ASD的复发。一项小型前瞻性队列研究报告称，ASD患儿的母亲在怀孕的第一个月服用维生素，与不服用维生素的高风险女性相比，她们生下另一个患有ASD的孩子的风险较低。3 维生素作用于孤独症的相关研究维生素是维持人体正常生理功能所必需的一类低分子有机化合物，在体内不能合成或合成量极微，必须由食物供给。按其溶解性质不同，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K共4种；水溶性维生素包括维生素C、维生素B1、维生素B2、烟酸、维生素B6、泛酸、叶酸、维生素B12和生物素共9种。维生素是机体有效利用葡萄糖、脂肪酸进行供能及蛋白质合成的基础，在大脑发育中也起着至关重要的作用。近年来关于硫胺素、叶酸、维生素B12、维生素D、维生素A的研究较多，下面针对于它们关于ASD的相关研究进展进行总结阐述。3.1硫胺素(维生素B1)必需营养素硫胺素是一种水溶性含硫维生素，属于维生素B族。硫胺素不是在人体内合成的，唯一可用的硫胺素来源是膳食，并且人体大脑内富含硫胺素，硫胺依赖酶在葡萄糖利用和能量产生中起关键作用，硫胺缺乏会抑制脑能量利用而导致脑组织损伤[13]。由于硫胺素在人体神经系统的发育和功能维持中非常重要，故对于ASD患儿来说，硫胺素更为重要。一项随机对照研究表明，在怀孕期间服用富含硫胺素酶（硫胺酶能分解硫胺素）的草药补充剂，可能使胎儿易患硫胺缺乏症，并增加患ASD的风险[14]。Lonsdale等[15]研究10名ASD患儿，使其服用硫胺素衍生物，每天服用一次，持续2个月，10名患儿中有8名患儿的沟通能力、社交能力、感觉/认知意识和行为能力得到改善。硫胺素缺乏对ASD患儿产生影响的原因是，其缺乏损害参与中间代谢和抗氧化的TPP依赖酶，由此导致ATP产量下降和氧化应激增加，进而导致神经功能缺损，尤其在神经发育的关键时期。近年来，硫胺素补充剂已被考虑作为治疗神经发育障碍疾病的一种方法，包括ASD和注意力缺陷等[16]。3.2叶酸(维生素B9)叶酸对于DNA、神经递质和髓鞘的产生以及基因活动的调控都是必不可少的，对大脑的正常发育、维持和功能也至关重要。叶酸在体内通过叶酸途径发挥作用。近年来研究表明，患有代谢性叶酸缺乏症的ASD儿童患病率升高，进一步研究发现，叶酸补充剂对ASD儿童有巨大影响。一个开放性试验发现，ASD患儿预处理代谢物浓度与正常对照组相比存在显著性差异，ASD患儿半胱氨酸、半胱氨酸甘氨酸和谷胱甘肽浓度低于对照组；ASD患儿存在转甲基化代谢物和谷胱甘肽氧化还原状态异常，研究发现甲基钴胺和叶酸的靶向营养干预可明显改善上述异常状态，对ASD患儿的临床有益处[17]。3.3 维生素B12许多研究表明，维生素B12和叶酸依赖的蛋氨酸合成酶(MS)在大脑发育和功能中起着至关重要的作用，通过影响甲基化和DNA来发挥作用，因此，维生素B12对于ASD患儿是重要的，其缺乏可能是导致ASD的病因之一。一个为期12周的临床对照研究通过详细的数据分析发现，维生素B12可能通过减少氧化应激，减轻患儿的ASD症状[18]。对80名阿曼儿童(40名ASD儿童与40名正常儿童)进行的病例对照研究，通过监测膳食、血清叶酸和维生素B12水平，发现ASD患者的叶酸、维生素B12的摄入量和血清中的水平明显降低，提示需要加大力度确保ASD患儿摄入足够的必要营养素，以尽量减少或扭转营养不足的持续影响[19]。3.4 维生素D维生素D是一种脂溶性维生素，包括一组类固醇样物质。维生素D在日常饮食中含量较少，主要是通过太阳照射下的紫外线辐射(UVB)获得。维生素D在大脑发育和大脑区域，特别是与学习和记忆相关的区域，起着神经类固醇的作用[20]，对于正常的神经发育、认知和行为功能也是必不可少的。因此，不难理解维生素D与ASD的发生相关。Alzghoul L等[21]关于维生素D与ASD的关系的研究提示，维生素D缺乏可能在ASD的病理生理学中发挥作用。维生素D在增殖和分化、脑内钙信号传导、神经营养和神经保护中具有重要作用；它还可能改变神经传递和突触可塑性。更有研究表明，维生素D3缺乏可能导致ASD症状。一项病例对照研究发现，新生儿维生素D水平较高与ASD降低之间存在关联，尤其是对于女性患者[22]。George[23]通过研究维生素D与智力低下和运动障碍儿童的关系，发现ASD患儿、神经发育障碍儿童大多数都有维生素D缺乏。Feng等[24]的临床研究发现早期介入丹佛模型联合维生素D3对改善ASD患儿的社交能力有较好的临床效果。Mazahery等[25]研究发现维生素D和-W-3长链多不饱和脂肪酸可以减少ASD患儿的过敏症状，也能减轻ASD患儿的多动症状。3.5 维生素A维生素A（Vitamin A，VA）是人体重要的必需微量营养素，在人体内某些方面发挥着广泛的生理学效应，如生长发育、细胞分化、视觉和免疫方面，还参与人体各组织器官的发生、发育和生理功能。维生素A是促进生长发育的重要微量营养素之一，在胚胎发育过程中具有多种生理功能。维生素Ａ缺乏（Vitamin A deficiency，VAD）对胚胎期和儿童期的大脑发育有很大影响。有研究表明，维生素D3与ASD症状的产生有关。关于ASD的一项临床研究表明，ASD患儿血清视黄醇水平明显低于对照组，血清5-HT水平高于对照组，并且与ASD患儿症状严重程度有关，补充VA后，ASD患儿血清视黄醇浓度明显升高，血清5-HT水平下降，患儿的ASD症状明显改善，提示补充VA对部分ASD患儿是一种合理的治疗方法[17]。一项通过建立妊娠期VAD大鼠模型来研究妊娠期VAD的水平是否与ASD有关的试验也发现，妊娠期VAD子代大鼠有明显的社交缺陷和重复性行为增加；用VA补充VAD子代大鼠，发现社交缺陷和重复性行为得到明显改善[26]。4 维生素在ASD治疗上的作用 近年来关于维生素与ASD的研究越来越多，许多研究表明，维生素与ASD的发病机制有关，ASD患儿补充维生素可减轻ASD症状。一项临床研究表明，母亲在怀孕前和怀孕期间服用复合维生素补充剂，与未服用此类补充剂的母亲相比，其后代患ASD的风险降低[27]。孕期维生素使用和母亲全血的叶酸浓度可降低ASD患儿的社会反应性量表(SRS)得分，改善ASD的临床症状。围生期低叶酸水平，无论是由于摄入不足或是基因变异导致的叶酸代谢率低下，都会增加神经管缺陷的风险[28]。一项随机双盲安慰剂对照试验表明，接受高剂量叶酸治疗的ASD儿童在语言沟通方面比接受安慰剂治疗的儿童有更大的改善；结果分析报道，ASD患者的社会沟通障碍和刻板行为可以通过叶酸补充得到改善；与此同时，母亲在怀孕前和怀孕期间摄入叶酸已被证明可以减少后代ASD的发生[29]。马燕等[8]的研究发现ASD患儿血清25羟维生素D[25(OH)D]、叶酸水平均明显降低，其水平变化与患儿病情程度密切相关。董涵宇等[9]通过临床观察研究分析维生素D与ASD患者的核心症状之间的关系，提示ASD 患儿血清维生素 D 水平比健康儿童明显低，并且与ASD多种核心症状之间存在显著的相关关系。此外，最近的动物研究结果也表明，成年期缺乏维生素可能会加剧潜在的大脑疾病，维生素缺乏与广泛的神经精神疾病和神经退行性疾病有关[26]。5 总结和展望近年来，关于维生素与ASD的相关研究越来越多，很多研究表明ASD患者是一个维生素缺乏率很高的人群，微量元素和维生素缺乏在ASD患儿中很常见。并且妊娠期维生素缺乏也与ASD有关。虽然已有研究提示了维生素与ASD的病因、发展及症状改善之间的可能关系，但关于具体的机制和原理仍不明确，未来需要进一步深入研究维生素作用于ASD的相关机制。另外，目前的研究样本量少、时间短、研究单一，未来的研究应纳入多中心研究方法，扩大样本量，延长随访时间等。在ASD的治疗上，目前的研究表明，复合维生素/矿物质补充剂可以改善ASD的症状，但未来仍需要进一步的研究来证实这些结果，并且确定产前维生素的剂量阈值、临床应用途径、营养成分和生物学机制，为ASD的治疗提供参考。平时饮食方面也需要加大努力确保患儿摄入足够的必要营养素，以尽量减少或扭转营养不足的影响。
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论文作者:刘智慧,李恩耀（通讯作者）,刘智慧,李立国,于谦,
论文发表刊物:《中国保健营养》
论文发表时间:2019/10/28