王华[1]1999年在《血管紧张素II对血管内皮细胞整合素β3表达及转录调控的影响》文中认为动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是严重威胁人类身体健康的常见病。目前认为，As是以动脉壁内皮细胞结构、功能损害和平滑肌细胞增殖变化为主的慢性炎症过程。现有资料提示，血管内皮细胞功能紊乱及其调控障碍可能是As发病的关键，特别是在早期发病中的地位非常重要，目前对此研究正日益深入。 血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AII)是肾素-血管紧张素系统中一种非常重要的体液因子，在高血压的发病机制中的作用比较明确。目前越来越多的研究结果发现它在As的发生机制中起着重要作用，因此研究血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞功能的影响对阐明As和高血压的共同发病机制可能具有非常重要的作用。 整合素(integrins)是细胞表面介导细胞-细胞间以及细胞与细胞外基质间相互作用的一组糖蛋白，与细胞的迁移、增殖和分化密切相关，是细胞信号转导的一个重要组成部分。整合素在心血管系统疾病特别是As中的作用日益受到重视。本室前期的工作曾观察到内皮细胞表面整合素β_3表达上调介导内皮细胞和血小板粘附作用增强，但目前，人们对整合素β_3基因表达调控的分子机制研究甚少，有关血管紧张素Ⅱ影响内皮细胞功能过程中一些信号分子所起
陈艳清[2]2007年在《血管紧张素Ⅱ对增生性瘢痕成纤维细胞的活化作用及机制研究》文中认为背景增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)是人类皮肤损伤后特有的一种病理现象,影响患者的外观和功能,其发病机制至今尚不十分清楚。皮肤组织中成纤维细胞占细胞总量的40%-60%,在促纤维化生长因子的影响下,成纤维细胞大量分泌细胞外基质,被认为是病理性瘢痕形成的主要原因。有研究显示,皮肤存在局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)作为RAS的主要效应因子,能够促进人类皮肤成纤维细胞的增殖和胶原合成,提示Ang II与人类瘢痕的形成有关。Ang II的I型受体拮抗剂已经在临床上使用,主要用于治疗高血压,有研究人员尝试用于治疗心肌肥厚、肝纤维化等取得了一定的效果。深入研究Ang II对HS的作用及可能的机制,将为探索HS的发生机制和防治提供新的思路和实验基础。目的比较Ang II的I型受体(angiotensin II receptor type I,AT1)和II型受体(angiotensin II receptor type II,AT2)在正常皮肤(normal skin,NS)与HS组织中的表达差异,体外分离培养NS和HS的成纤维细胞,检测两种受体在成纤维细胞上的表达情况;观察Ang II、AT1拮抗剂Losartan和AT2拮抗剂PD123319对体外培养的HS成纤维细胞增殖、活化、细胞外基质合成和TGF-β1表达的影响;检测Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化效应以及JAK2拮抗剂对TGF-β1和FN mRNA表达的影响。为探讨Ang II对HS成纤维细胞的活化作用及机制提供理论依据。方法1.应用免疫组化方法观察Ang II的受体AT1和AT2在NS与HS组织中的表达差异;体外分离培养NS和HS成纤维细胞,通过RT-PCR和Western blot检测AT1、AT2 mRNA和蛋白在成纤维细胞上的表达情况。2.通过细胞计数、MTT法、[3H]-TdR掺入法测定细胞增殖和活力,[3H]-脯氨酸掺入法检测Ang II对HS成纤维细胞胶原合成的影响。3.应用RT-PCR法和Western blot法分别从mRNA水平和蛋白水平检测Ang II对成纤维细胞合成细胞外基质的主要成分I型前胶原、III型前胶原和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)以及TGF-β1表达的影响。4.检测Ang II对JAK/STAT通路中的JAK2、STAT1、STAT3磷酸化的影响,并进一步检测磷酸化的STAT1、STAT3转位入核情况。观察JAK2抑制剂AG490对Ang II诱导的成纤维细胞TGF-β1合成的影响。结果1. Ang II的受体AT1和AT2在NS组织中的表达呈阴性或弱阳性,在HS中,二者表达量均增加,且以AT1增加的更加明显。AT1和AT2的mRNA和蛋白在NS和HS的成纤维细胞中均有表达,在HS成纤维细胞上的表达量多于NS,AT1的表达量增加的更加明显,成纤维细胞中AT1 mRNA和蛋白表达量HS分别是NS的3.1倍和2.3倍。2. Ang II通过与HS成纤维细胞上的受体AT1结合,诱导其增殖、活化。3. Ang II能促进HS成纤维细胞合成细胞外基质及TGF-β1,该作用可被其AT1受体拮抗剂Losartan完全阻断。4. JAK2的阻滞剂AG490能部分降低Ang II刺激后的成纤维细胞TGF-β1和FN mRNA的表达。5. Ang II能促进JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化,以p-STAT3明显,并促进磷酸化的STAT1和STAT3转位入核,提取的细胞核蛋白中p-STAT3与p-STAT1表达均增加,尤其以p-STAT3明显,用Losartan和JAK2的抑制剂AG490分别作预处理后,均能降低Ang II对JAK2通路的活化作用。结论1.皮肤是Ang II的作用靶器官之一,成纤维细胞是Ang II作用的靶细胞。2. Ang II诱导成纤维细胞增殖、活化、分泌细胞外基质、促进TGF-β1的合成,均是通过其AT1受体完成的,AT1受体拮抗剂能完全阻断该作用。3. Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化是通过促进它们的磷酸化实现的,阻断AT1受体,能降低Ang II对该通路的活化。在HS成纤维细胞中,Ang II活化的是JAK家族中的JAK2,JAK2的作用底物是STAT1和STAT3。4. JAK2通路部分参与了Ang II对成纤维细胞的活化作用。
参考文献：
[1]. 血管紧张素II对血管内皮细胞整合素β3表达及转录调控的影响[D]. 王华. 中国协和医科大学. 1999
[2]. 血管紧张素Ⅱ对增生性瘢痕成纤维细胞的活化作用及机制研究[D]. 陈艳清. 第三军医大学. 2007