(青海大学心胸外研究生;青海西宁810000)
[摘要]肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,虽然目前治疗方法及相关药物有一定的进步,但治疗困难仍比较大,预后较差。流行病学调查显示: 糖尿病被认为是肺癌发生的一个重要危险因素并且会提高肺癌的发病率 [1]。二甲双胍不仅可以用于糖尿病的治疗而且具有抗肿瘤作用可能,故其研究热度及意义被进一步提高。本文就相关研究与文献阐述二甲双胍抗肺癌机制。
[关键词] 二甲双胍; 肺癌;
1 二甲双胍抗肺癌机制
1、1在逆转上皮间质转化及减慢肺腺癌生长的作用 上皮间质转化 (EMT)是指上皮细胞间连接逐渐断开,同时细胞的极性逐渐减弱并消失的过程。相关研究示,非小细胞肺癌患者细胞会发生EGFR-TKIs耐药的现象,而且进一步研究显示EMT现象也会随之出现[2];E-cadherin表达水平与细胞对EGFR-TKIs敏感性密切相关,所以EMT与非小细胞肺癌对EGFR-TKIS的获得性耐药有相关性的可能。相关研究证明白介素-6 有促进肺腺癌细胞转移及上皮间质转化的作用,在二甲双胍实施干预后,白介素-6 诱导的肺腺癌人HCC827及A549 细胞EMT 得到了一定的逆转[1]。
1、2活化LKB1 /AMPK 通路LKB1、TAK1、Ca MKK 是AMPK 上游重要的三种酶, LKB1由AMPK 磷酸化产生,有抑制肿瘤的作用,m TOR是具有控制细胞m RNA翻译、蛋白合成及细胞自噬等生物学功能的蛋白激酶,m TOR及LKB1都可以通过控制细胞能量的代谢来影响细胞的生长与增殖。在癌细胞中,二甲双胍激活 LKB1 /AMPK 通路,可以抑制内皮细胞的增生,降低 m TOR 的活性并活化肿瘤抑制蛋白TSC2,而 TSC2则进一步抑制m TOR的激活,进而抑制癌细胞总蛋白的合成,从而达到抑制癌细胞进一步增殖的目的[3]。
1、3二甲双胍抑制肿瘤血管生成 肿瘤获得营养物质、排出代谢产物及肿瘤细胞的转移都经过肿瘤血管,此乃肿瘤扩散及转移的重要生物学途径。近年来,血管内皮生长因子的研究成为又一热点,血管内皮生长因子不仅可以维持正常组织的生物学活动,还可以促进肿瘤组织的发生、发展与转移等一系列生物学活动。近来的一些研究发现,在患有炎症疾病的小鼠实验中,二甲双胍的使用可一定程度上减少炎症部位新生血管的形成[3]。在研究糖尿病并伴有肥胖的患者时,发现使用二甲双胍的患者的血液循环水平有降低的表现。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在二甲双胍用于卵巢癌的实验研究中发现,一定剂量的二甲双胍可降低肿瘤中微血管的密度,从而减慢其生长速度。然而,在一项黑色素瘤的实验中却有截然不同的表现,二甲双胍的应用可以促进黑色素瘤生长[4]。所以,目前二甲双胍对血管生成的研究成果来看,其具体机制仍有疑虑,有待深入研究。
1、4 诱导细胞周期停滞和凋亡 细胞周期共分为G1 期、S 期、G2 期和M 期,包括G1/S启动点和G2/M 启动点,G1/S启动点位于G1 期和 S 期之间,G2/M 启动点位于G2 期和 M 期之间,只有在这两个启动点的正常启动下细胞周期才能顺利进行。p53的功能是调控 p21 的启动。二甲双胍可提高p53的生物学活性,启动其下游的 p21,并使抑制Rb 蛋白的磷酸化,致使 Rb 蛋白与 E2F 结合,E2F的作用是进行对基因的转录;当 E2F 被结合后,结合后的 E2F则丧失了其转录的功能,当这些基因的转录在二甲双胍的干预下受到抑制后,细胞的分裂及整个周期也就受到抑制[4]。另有研究表明,二甲双胍可以抑制另一种细胞周期调控基因Cyclin D1,Cyclin D1的蛋白产物与细胞的生长周期呈正相关,多种恶性肿瘤的发生与该基因表达异常活跃有关[5]。
1. 5 二甲双胍对化疗药物的疗效的的作用及机制 有关研究示二甲双胍联合化疗相对于胰岛素或其他降糖药物联合化疗对患者疗效更优。研究表明在多柔比星与二甲双胍联合干预肿瘤时,二甲双胍可以强化多柔比星的敏感性及疗效,即使减少药物应用的剂量,肿瘤的复发率亦无明显变化[4]。同时研究表明,二甲双胍与含铂化疗敏感度呈正相关,二甲双胍可抑制转录激活子 3和信号转导子的活性,增强铂类化疗药物的疗效及敏感性。当二甲双胍联合紫杉醇化疗时,二甲双胍可以抑制p38 MAPK 通路的效应,进而使紫杉醇对肿瘤细胞的毒性进一步增强,其抗肿瘤效果也得到一定的提升[5]。
3 结语与展望
二甲双胍对肿瘤细胞及与其化疗药物联合应用时的一系列研究表明,二甲双胍具有重要的研究意义及临床应用前景。综上所述,二甲双胍抗肺癌机制研究还处于初步阶段,其抗肺癌效应越来越受到人们重视,但其具体机制尚不完全明确,仍需进一步研究证实。
【参考文献】
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论文作者:臧一兵,李勇
论文发表刊物:《医师在线》2016年12月下第24期
论文发表时间:2017/3/24
标签:细胞论文; 肺癌论文; 肿瘤论文; 抑制论文; 机制论文; 蛋白论文; 作用论文; 《医师在线》2016年12月下第24期论文;