（中国药科大学，药剂学教研室 江苏 南京 211198）
【摘要】筛选12h缓释的布洛芬骨架片处方，并考察其在体外的释放规律。筛选布洛芬缓释片体外释放方法。以缓释片在pH6.0介质中释药行为与目标释药曲线之间的相似因子作为评价指标，通过单因素筛选和正交设计优化布洛芬缓释片处方工艺。结果表明，选用pH依赖型的丙烯酸树脂可以得到在体外12h释放达到90%的布洛芬缓释片，处方重现性良好，稳定性佳。
【关键词】布洛芬；缓释片；释放度；处方筛选
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0025-03
Prescription optimization and in vitro release of ibuprofen sustained - release tablets
Dai Linnan,Dong Yangyu,Yang Lei,Yin Lifang.
China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, Jiangsu,China
【Abstract】The prescription of 12-hour sustained-release ibuprofen tablets wasscreened and its release in vitro was investigated.The similarity factor between the release behavior of the sustained release tablets and the target drug release curve was used as the evaluation index to guide the optimization of pretreatment process of the ibuprofen sustained release tablets by single factor screening and orthogonal design.The results showed that the ibuprofen sustained-release tablets of which the in vitro release reached 90% within 12 hourscan be achieved by using pH-dependent acrylic resin.The prescription reproducibility and stability was excellent.
【Key words】Ibuprofen;Sustained release tablet;Release rate;Prescription screening
布洛芬临床运用时间长，其解热镇痛消炎作用强大，安全系数高，可用作儿童药。布洛芬口服可迅速吸收，其低剂量制剂是常见的用于缓解炎性疼痛的OTC用药。但布洛芬生物利用率较低，半衰期较短，使得患者需要每日服药3～4次才能维持疗效[1]。为了减少患者服药次数，提高治疗顺应性，有效避免血药浓度“波峰”和“波谷”的出现，本文拟将布洛芬制备为12h给药一次的骨架型缓释片，采用丙烯酸树脂为骨架材料，以正交设计来优化处方，并考察缓释片在体外的释放情况。
1.方法与结果
1.1 释放度的测定
1.1.1色谱条件
色谱柱：Hebera ODS-2（6.9×150mm 5μm）
流动相：乙腈：缓冲盐溶液（7.8g二水合磷酸二氢钠溶于1L去离子水，再用冰醋酸调节至pH2.60）=40:60
检测波长：264nm
柱温：40℃
流速：1mL/min
进样量：50μL
1.1.2布洛芬体外释放标准曲线 精密称取布洛芬对照品50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，作为对照品贮备液。分别精密移取1.5、2.0、2.5、3.0、3.5和4.5mL贮备液至10mL量瓶，溶出介质稀释至刻度。取上述溶液适量，照1.1.1项下色谱条件测定，记录峰面积，计算得到标准曲线：y = 4059.3x-3.3414，R2=0.99996。
1.1.3释放度测定方法的确定 参照2015版《中国药典》中布洛芬缓释胶囊释放度测定方法的有关规定，采用磷酸盐缓冲液（pH6.0）900mL作为溶剂，且布洛芬在pH6.0介质中的饱和溶解度恰好可以满足漏槽条件，故采用磷酸盐缓冲液（pH6.0）900mL作为释放介质。
参考《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法中的第一法和第二法，选择转篮100rpm和桨法50rpm，对自制缓释片进行体外释放度考察，结果见Fig1。结果显示，当释放装置为浆法时，自制缓释片会在杯底上下浮动，影响释放行为，造成RSD偏大。故最终选择转篮法100rpm。
最终确定布洛芬缓释片的体外释放度测定方法如下：取自制缓释片，以900mL经脱气的pH6.0磷酸盐缓冲液为释放介质，介质温度为37.0℃±0.5℃，转篮法100r/min，分别于1、2、4、6、8和12h时取液5mL，过滤后按“1.1.1”项下色谱条件测定，带入标准曲线计算药物累积释放量。
Fig1 Drug release of ibuprofen with different apparatuses
1.2 处方筛选
1.2.1基本处方组成和制备工艺 将布洛芬、缓释材料、填充剂、释放调节剂按照等量递加法混合均匀后，加入一定量润湿剂制软材55℃烘箱干燥2h，取出，整粒，加入等比例抗粘剂和助流剂，混合均匀后压片。
1.2.2释放度评价标准 参考《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》中关于口服缓释片释放度检查的标准设定，本研究拟将药物在1、2、4、6、8、12h六个时间点的释放度作为评价指标，期望制剂在每个时间点达到释放度为：1h释放10%，2h释放20%，4h释放35%，6h释放60%，8h释放75%，12h释放90%。
本研究的目标释药曲线可实现12h缓慢释放，早期无突释，中期释放平稳，后期释放完全。比较两条释药曲线是否相似，采用非模型依赖法中的相似因子法（?2）进行评价。?2计算公式如下。?2值越接近100，相似程度越高；反之，则表示两条溶出曲线之间存在显著性差异。
1.2.3骨架材料和释放调节剂比例的选择 Eudragit骨架材料在pH6.0介质中药物释放不完全，实验显示，添加少量HPMC K100LV可以显著提高布洛芬在pH6.0介质中的释放。固定处方中其他因素不变，调节不同HPMC K100LV和骨架材料之间的比例，压制得到的缓释片的释放度结果见Fig2。结果显示，当处方中完全不含HPMC K100LV时，药物在介质中的最终释放量仅为20%，但是当逐渐增加HPMC K100LV在处方中的比例时，布洛芬的最终释放量逐渐增加。
Fig2 Effects of the ratio of EudragitL100-55 and HPMC K100LV on ibuprofenrelease
1.2.4 Eudragit骨架材料用量筛选 考察不同Eudragit L100-55用量对药物释放的影响。缓释片的释放度结果见Fig3。结果显示，骨架材料的用量对药物在介质中的释放有影响，随着骨架材料用量的增加，药物释放速度变慢，最终释放量减少。
Fig3 Effects of the amount of EudragitL100-55 on ibuprofenrelease
1.2.5填充剂比例筛选 可溶性填充剂和不溶性填充剂对药物释放影响较大，筛选乳糖和微晶纤维素不同比例对药物释放的影响。缓释片的释放度结果见Fig4。结果显示，随着处方中微晶纤维素的增加，药物的释放逐渐变慢。
Fig4 Effects of the ratio of MCC 101and lactose G200 on ibuprofen release
1.2.6正交设计优化处方 为了确定Eudragit L100-55骨架材料用量、Eudragit L100-55骨架材料与HPMC K100LV释放调节剂比例、填充剂乳糖和微晶纤维素比例的最优使用量，分别选择三个不同水平，采用正交表L9（33）设计试验。以?2值为指标进行考察。正交试验设计见Tab1、Tab2。
Tab1 Factors and levels of the orthogonal test
由表中的数据可知，因素的主次顺序为B>A>C，其中Eudragit L100-55骨架材料用量与HPMC K100LV释放调节剂比例的影响最大，最优组合为A1B3C1。
1.2.7最优处方重现性考察 共制备三批Eudragit L100-55骨架布洛芬缓释片（20161130批、20161205批、20161208批），分别测定三批缓释片在体外的释放情况。结果见Fig5。结果显示该处方工艺重现性良好，稳定性高，具有可操作性。
2.讨论
布洛芬是一种安全系数较高的烷基苯丙酸类甾体抗炎药，但由于其自身的化学结构特点也存在诸多缺陷[2]：（1）它也具有普通非选择性甾体抗炎药的胃肠道毒副作用，不能进行长期频繁的给药；（2）在水中的平衡溶解度较低，直接给药有效成分在胃肠道中溶出慢，无法满足对慢性疾病的治疗要求。为了提高其在机体内的生物利用度，本研究采用具有pH依赖作用的丙烯酸树脂作为骨架材料，进行布洛芬骨架片的处方筛选。
研究发现，单独使用Eudragit骨架材料进行缓释布洛芬在所选体外释放条件下释放缓慢且不完全，这是由于布洛芬和骨架材料在pH6.0介质中溶解度均较低造成。添加少量HPMC K100LV可以显著提高布洛芬在pH6.0介质中的释放。高分子聚合物HPMC K100LV的这种增溶特性与其自身特点（如：聚合物粘度、分子量等）密切相关。一方面HPMC K100LV结构中的非极性部分可以与布洛芬中的苯环相互作用，提高布洛芬的溶解度；另一方面，HPMC K100LV遇水膨胀速度较快，可以迅速水化，当其用量较低的时候，并不能起到形成凝胶层阻碍药物释放的作用，反而会膨胀增加药物溶解孔道，发挥增溶作用[3]。
Eudragit骨架材料对药物的缓释效果取决于使用材料的类型和用量。pH依赖型聚合物在片剂内部形成骨架结构，药物主要通过（孔道）扩散方式释放。A.Ceballos等的研究显示，pH依赖型Eudragit作为骨架材料得到的缓释片其释药行为与以下几种因素有关：（1）介质环境的pH值；（2）材料自身特点[4]。在本研究中，随着骨架材料用量的增加，一方面药物经扩散释放所需经过的路径更长，另一方面，骨架材料溶蚀过程也变长，因此，随着骨架材料用量的增加，药物释放速度变慢，最终释放量减少。填充剂的种类和用量对药物释放存在一定影响。采用微晶纤维素和淀粉等不溶性辅料，会阻碍药物的溶解，使孔道形成慢且少，不利于药物与介质的接触；添加乳糖等可溶性辅料会加快药物释放。因此调节这两种常见填充剂的比例也将对布洛芬的体外释放产生影响。
综上所述，选用pH依赖型的丙烯酸树脂可以得到在体外12h内释放完全的处方，处方重现性良好，稳定性佳，体外释放过程符合Higuchi方程，主要通过扩散机制释药。
【参考文献】
[1] Legg TJ,Laurent AL,Leyva R,et al.Ibuprofen Sodium Is Absorbed Faster than Standard Ibuprofen Tablets:Results of Two Open-Label,Randomized,Crossover Pharmacokinetic Studies[J].Drugs R D.2014,14(4):283-290.
[2] Wood DM,Monaghan J,Streete P,et al.Fatality after deliberate ingestion of sustained-release ibuprofen:a case report[J].Crit Care.2006,10(2):R44.
[3]班俊峰，温玉琴，黄思玉，等.制剂增溶技术中高分子聚合物对难溶性药物释放性能的影响[J].中国现代应用药学，2011，28(12)：1100-1105.
[4] Ceballos.A,Cirri M,Maestrelli.F,et al.Influence of formulation and process variables on in vitro releaseof theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets[J].Il Farmaco.2005,60(11):913-918.
论文作者:代琳男,董阳雨,杨磊,尹莉芳（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年10月第28期
论文发表时间:2017/10/24
标签：骨架论文; 处方论文; 药物论文; 布洛芬论文; 材料论文; 体外论文; 介质论文; 《医药前沿》2017年10月第28期论文;