1.青海大学研究生院；2.青海大学附属医院消化内科，青海 西宁 810000
摘要：结直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，发生率居世界恶性肿瘤的第三位，且发病率和死亡率也有逐年上升的趋势。其发病机制可能与基因突变、环境以及炎症有关。近年的研究结果显示幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）在结直肠癌发病中发挥重要作用，但具体的作用机制尚不完全清楚，关于幽门螺杆菌与结直肠癌关系的研究已有诸多报道，本文就幽门螺杆菌与结直肠癌的关系进行梳理总结，同时结合最新研究成果，为进一步的研究理清思路。
关键词：幽门螺杆菌；结直肠癌；发病机制
幽门螺杆菌是一种螺旋形、微需氧菌，是一种革兰氏阴性杆菌，是慢性胃炎、消化性溃疡的致病菌以及非贲门部胃腺癌和胃MALT淋巴瘤的危险因素，世界卫生组织（WHO）已将Hp列为Ⅰ类致癌因子。Hp感染率在发展中国家和发达国家分别为74%、58%。Hp在上消化道肿瘤中的危险性已被证实，其引起下消化道肿瘤的相关报道也逐渐增多，一些报道指出幽门螺杆菌感染和结直肠肿瘤呈正关联。结直肠肿瘤是常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率及病死率有上升趋势。结直肠腺瘤已被公认为结直肠癌的癌前病变，而结直肠癌进展一般为腺瘤到癌，有学者发现Hp感染与结肠腺瘤的发生紧密相关，但目前对此类研究的相关报道较少。结直肠镜是目前发现早期结直肠癌的主要手段，但存在难以普及等问题，而Hp 作为一种非侵入性、高敏感度、高特异度的标志物用于结直肠癌的早期诊断和筛查已引起广大医学工作者的重视，然而对于幽门螺杆菌与结直肠肿瘤关系的研究并没有一致性的结论，本文将从发病机制以及临床相关研究方面进行报道。
1.Hp导致结直肠癌患病率增加的机制研究
Hp是否可以导致结直肠癌患病率增加，目前尚未形成确定的意见，但大多数学者认为Hp引起结直肠癌患病率增加的观点可以接受。梁彤等[1]通过对80例（其中包括58例结直肠腺瘤患者和22例直肠癌患者）患者与80例健康人群Hp检测发现在22 例结直肠癌组患者Hp 感染率为72．7%（n=16），而80例健康人中Hp感染率为 45.0%（n=45），差异有统计学意义，提示Hp可以导致结直肠癌发生率增加。该结论在动物实验也得到证实。叶乐施等[2]通过采用对大鼠（n=20）诱导感染Hp的基础上，经肛门灌注 N－甲基亚硝基脲（MNU）诱导结直肠癌的方法，观察不同实验组大鼠结直肠诱癌率的高低。该实验发现感染Hp的实验鼠结直肠诱癌率（88.69％）要明显高于未感染 Hp 的实验鼠（73.68％），差异有统计学意义。Mizuno［3］通过检测血清HpIgG 抗体来探讨Hp与结肠腺瘤的关系时发现，血清HpIgG 抗体阳性组的腺瘤患病率明显高于阴性组（P＜0.01），两组差异有统计学意义，提示结直肠肿瘤的发生与Hp感染存在病原学关联。而CAG PAI（CAG致病岛）、COX-2、胃泌素可能在Hp诱导结直肠癌发生过程中在起重要作用。
1.1 CAG PAI（CAG致病岛）的毒力作用
CAG PAI是幽门螺杆菌一个致命菌株，长度约40 KB，由27-31个基因组成[4]。其表达的CagA基因已被证明可导致炎症反应增强，升高血清胃泌素水平与增加胃恶性肿瘤风险[5]，也可用于结直肠癌风险的风险分层。Shmuely[6]等人通过对67例大肠癌患者的研究发现，Hp CagA阳性感染者较 Hp CagA阴性者存在10倍获结直肠癌的风险。cagA基因编码的CagA蛋白具有致癌特性，CAG致病岛负责编码IV型分泌系统（T4SS），它允许入口 CagA蛋白粘附于胃肠上皮细胞，其次蛋白质磷酸化、炎症以及凋亡的激活增加了基因癌前病变的风险，CagA磷酸化形成 SHp-2磷酸酶触发反常的细胞信号导致异常细胞生长、细胞与细胞接触、上皮细胞迁移，如此提高了获得癌前病变的风险[7，8]。
1.2 Hp通过上调COX-2表达参与大肠癌的发生
COX-2在大多数正常组织中不表达，但在细胞因子、生长因子、癌基因及各种促癌因素的刺激下，其表达可迅速上调，参与肿瘤的发生和发展。刘等发现，大肠癌患者中Hp感染率及COX-2 阳性率均明显高于正常人，这与COX-2 的表达从正常细胞、原发瘤、转移瘤中逐渐升高[9]，并与大肠癌的增殖活性密切相关的观点不谋而合，因此其认为Hp可通过上调COX-2而增加大肠癌的风险。而COX-2与大肠癌的关系已被人们熟知：姜胜国等[10]认为COX-2 在大肠癌的发生发展、侵袭转移中发挥重要作用，COX-2通过介导细胞异型增生参与癌基因的激活和/或抑癌基因的失活及抑制机体免疫监视，并且可以促进细胞黏附、肿瘤新生血管形成从而促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。而对于Hp引起COX-2 表达上调，其机制可能是Hp 感染引起黏膜炎性改变，诱导的细胞因子如核转录因子NF-κB，能促进基因转录，而NF-κB 与COX-2 的表达密切相关[11，12]。
1.3 Hp可促进胃泌素的分泌
胃泌素是由胃窦G细胞分泌的一种神经内分泌肽类化合物，其主要的作用是促进胃窦分泌胃酸。Hp可以促进胃泌素的分泌，而根除幽门螺杆菌之后，胃泌素水平则可以恢复到正常。而胃泌素除了促进胃酸分泌外，其还可以刺激人体细胞的分裂、抑制细胞的凋亡，以及在促进某些肿瘤例如大肠癌的发生、发展进程中也有重要作用[13]。其作用机制可能是：1）激活p53介导的信号通路：Ramanathan等[14]发现在胃泌素高表达的小鼠其p53基因突变也会增加，从而表现出更明显的细胞增殖与扩散现象，而依赖p53的转录因子水平降低则对肿瘤的侵袭及转移有一定的抑制作用，提示胃泌素可能是通过激活p53介导的信号通路来促进大肠癌的发生与进展。2）激活MAPK信号通路：MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）是存在于哺乳动物体内的一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与机体的信号跨膜传递，其亚族中的c-JUN氨基末端激酶在大肠癌中起重要作用。其具体机制可能是：胃泌素与细胞膜上的JUN受体结合，通过一系列细胞因子使JUN上的丝氨酸、苏氨酸发生磷酸化[15]，激活JUN信号通路，继而再通过自噬体、AP-1、Wnt信号通路，调节大肠癌的增值与分化[16，17]。
2.结直肠肿瘤Hp感染与年龄、性别的相关性
关于结直肠肿瘤患者Hp 感染率与年龄、性别有无关系，国内外尚未形成统一的意见。国外学者Buso等[18]发现幽门螺杆菌感染的女性受试者患结直肠肿瘤的风险显著增高。Fujimori等[19]和Jones等[20]发现幽门螺杆菌感染女性受试者的结直肠腺癌明显高于男性。然而国内学者梁彤等[21]对结直肠肿瘤80例患者幽门螺杆菌感染情况进行研究，发现在不同性别、年龄的结直肠肿瘤患者中，男女Hp感染率分别为76.2%和65.8%，无显著差异。出现这两种意见的原因可能是国外学者纳入的女性患者年龄为50岁以上，老年女性的激素水平下降，性激素水平（雌、孕激素）的减少使得幽门螺杆菌和低水平的雌性激素之间可能存在的相互作用导致了结直肠肿瘤的发生与发展。
3.Hp感染与结直肠肿瘤发生部位的关系
在Hp感染与结直肠肿瘤发生部位的研究中，梁彤[22]、Fujimori[19]和Abbass[23]发现Hp 感染在不同肿瘤部位、数目、最大径、蒂部分型及病理类型之间，差异无统计学意义。而田林[24]等在幽门螺杆菌感染与结直肠癌的关系探讨一文中研究发现，Hp与结直肠癌发生部位有关，其中与右半结肠癌、横结肠癌相比，左半结肠癌、直肠癌检出Hp明显增多，差异有统计学意义，这可能与幽门螺杆菌的细胞毒素相关蛋白（CagA蛋白）相关，且左半结肠和直肠的微环境更适宜Hp 生长有关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆李山林[25]等研究发现，TNM分期I-II期患者Hp阳性率68.9%，III-IV期患者Hp阳性率80.9%，可见Hp阳性率随TNM 分期的升高而升高，同时研究发现淋巴结转移者及浸润深度较深的Hp 阳性率明显高于不伴淋巴结转移者及浸润深度较浅的患者。
4.总论
综上所述，结直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，结直肠镜是目前发现早期结直肠癌的主要手段，但存在难以普及等问题，而Hp可以导致结直肠癌患病率的增加已在临床以及科学实验中得到证实，其机制可能与CAG PAI（CAG致病岛）的毒力作用、上调COX-2表达以及促进胃泌素的分泌有关，因此用检测Hp的水平来发现早期结直肠癌可能是一个发展趋势。对于结直肠肿瘤患者Hp 感染率与年龄、性别有无关系，目前尚未形成统一意见，可能与国内外研究对象、研究方法不一致有关。而目前研究发现Hp的检出率在右半结肠癌、横结肠癌要高于左半结肠癌、直肠癌，且随着TNM 分期的升高而升高。
参考文献：
[1]梁彤，王萍，牛建平.结直肠肿瘤80例患者幽门螺杆菌感染情况分析[J].临床和实验医学杂志，2015，16（17）：1453-1456.
[2]叶乐施，郑晨果等.幽门螺杆菌对结直肠癌发生的影响[J].实用医学杂志，2016，26（22）：4071-4073.
[3]Mizuno S，Morita Y，Inui T，et al.Helicobaeter pylori infection is associated with colon adenomatous polyps detected by high-resolution colonoscopy[J].Int J cancer.2005；117（6）：105 8-9.
[4]Backert S，Schwarz T，Miehlke S，Kirsch C，Sommer C，Kwok T，et al. Functional analysis of the cag pathogenicity island in Helicobacter pylori isolates from patients with gastritis[J].peptic ulcer，and gastric cancer. Infect Immun 2004；2：1043-56.
[5]Huang JQ，Zheng GF，Sumanac K，et al. Meta-analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer[J].Gastroenterology. 2003；125（6）：1636–1644.
[6]Shmuely H，Passaro D，Figer A，et al. Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer[J].Am J Gastroenterol. 2001；96（12）：3406–3410.
[7]Backert S，Selbach M. Role of type IV secretion in Helicobacter pylori pathogenesis[J].Cellular Microbiology 2008；8：1573-81.
[8]Batista SA，Rocha AG，Rocha AMC，Saraiva IE，Cabral MM，Oliveira RC，et al. Higher number of Helicobacter pylori CagA EPIYAC phosphorylation sites increases the risk of gastric cancer，but not duodenal ulcer[J]..BMC Microbiology 2011；61：1-7.
[9]赵丽华，林竞，位嘉等.胃炎与幽门螺杆菌感染326 例相关性分析[J].诊断病理学杂志，2014，21（2）：84-86．
[10]姜国胜，张庚，任维聃.幽门螺杆菌感染对结直肠癌发生的相关因素分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23（6）：1462-1463．
[11]祝迎锋，李莉，于东红．胃癌组织中HMGB1 表达与幽门螺杆菌L 型感染的相关性研究[J].诊断病理学杂志，2014，21（5）：304-307．
[12] Buso AG，Rocha HL，Diogo DM，et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colon adenomas in a Brazilian university hospital[J]. Arq Gastroenterol，2009 Apr-Jun，46（2）：97- 101.
[13]Chueca E，Lanas A，Piazuelo E.Role of gastrin-peptides in Barrett’s and colorectal carcinogenesis[J].World J Gastroenterol，2012，18（45）：6560-6570.
[14]Ramanathan V，Jin G，Westphalen CB.P53 gene mutation increases progastrin dependent coloni c proliferation and colon cancer formation in mice[J].Cancer Invest，2012，30（4）：275-286.
[15]Mishra P，Senthivinayagam S，Rangasamy V，et a1.Mixed lineage kinase-3/JNKl axis promotes migration of human gastric cancer cells following gastric stimulation[J]. Mol Endocrinol，2010，24（3）：598-607.
[16]Li DD，Wang LL，Deng R，et al.The pivotal role of c-Jun NH2-terminal kinase-mediated Beclin l expression during anticancer agentsinduced autophagy in cancer cells[J].Oncogene，2009，28 （6）：886-898．
[17]Matsumoto T，Kuriwaka-Kido R，Kondo T，et a1.Regulation of osteoblast differentiation by interleukin-11 via AP-1 and Smad signa1ing[J].Endocr J，2012，59（2）：91-101.
[18]Sancho R，Nateri As，de Vinuesa AG，et a1.JNK signalling modulates intestinal homeostasis and tumourigenesis in mice[J].EMBOJ，2009，28（13）：1843-1854．
[19]Buso AG，Rocha HL，Diogo DM，Diogo PM，Diogo-Filho A . Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colon adenomas in a Brazilian university hospital. Arq Gastroenterol，2009 Apr-Jun；46（2）：97-101.
[20]Fujimori S，Kishida T，Kobayashi T，et al . Helicobacter pylori infection increases the risk of colorectal adenoma and adenocarcinoma，especially in women. J Gastroenterol，2005 Sep；40（9）：887-93.
[21]Jones M，Helliwell P，Pritchard C，et al . Helicobacter pylori in colorectal neoplasms：is there an aetiological relationship? World J Surg Oncol，2007 May 12；5：51.
[22]梁彤，王萍，牛建平.结直肠肿瘤80例患者幽门螺杆菌感染情况分析[J].临床和实验医学杂志，2015，16（17）：1453-1456
[23]Abbass K，Gul W，Beck G，Markert R，Akram S . Association of Helicobacter pylori infection with the development of colorectal polyps and colorectal carcinoma. South Med J，2011；104（7）：473-6.
[24]田林，林玉坤，唐兴奎.幽门螺杆菌感染与结直肠癌的关系探讨[J].岭南现代临床外科，2016，16（1）：55-57.
[25]李山林，刘学进，周洪涛.幽门螺杆菌与结直肠癌的关系研究[J].中国现代医生，2016，54（19）：91-93.
论文作者:张红艳,王学红
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第6期
论文发表时间:2017/6/13
标签：幽门论文; 直肠论文; 螺杆论文; 肿瘤论文; 结直肠癌论文; 患者论文; 细胞论文; 《中国误诊学杂志》2017年第6期论文;