湖南省第二人民医院，内分泌科 湖南长沙 410007
【摘 要】目的 观察咖啡酸片单用或联合鲨肝醇片治疗抗甲状腺药物（ATD）引起粒细胞减少症疗效。 方法 选择应用ATD治疗引起粒细胞减少的Graves病患者96例，随机分为三组，分别给予咖啡酸片，鲨肝醇片，咖啡酸片联合鲨肝醇片治疗4周，比较三组药物升粒细胞疗效。结果 三种药物均有明显升高中性粒细胞作用，其中咖啡酸片组疗效显著优于鲨肝醇组（75.0%，56.2%，P<0.01），两者联用效果更佳，有效率达93.7%。结论 咖啡酸片能有效治疗ATD引起粒细胞减少症，联合鲨肝醇治疗效果显著。
【关键词】咖啡酸片；抗甲状腺药物；粒细胞减少症
Graves病是一种自身免疫性甲状腺疾病，患者循环中存在针对TSH受体的抗体，介导促进甲状腺组织分泌过多的甲状腺激素引起甲状腺功能亢进。其确切机制尚不明确，且治疗这种免疫紊乱状态的相关基础、临床研究仍有待探索［1-2］。目前临床治疗方案主要包括抗甲状腺药物（ATD）、手术及放射性碘治疗。除了北美等地区多使用放射性碘治疗Graves病引起的甲状腺功能亢进症之外，包括中国在内其他地区使用ATD较广泛［3］，但在治疗甲状腺毒症过程中，粒细胞减少是ATD药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶）较常见的副作用，严重者导致粒细胞缺乏（<0.5×109/L）严重并发症，甚至威胁生命。本研究采用咖啡酸片联合常用升白细胞药物鲨肝醇片治疗ATD药物引起粒细胞减少患者，明确药物疗效。
1．研究对象与方法
1．1研究对象：选取2014年1月至2015年1月本院收治，应用抗甲状腺药物治疗过程中连续2次监测血常规示白细胞总数<4.0×109/L、外周血中性粒细胞<2.0×109/L的Graves病患者96例，均符合1999年WHO Graves病诊断标准。将患者随机分为3组，咖啡酸组32例，男12例，女20例，年龄18-46（25.6±.6.4)岁，病程5.0（1.3-25.7）月，应用他巴唑治疗19例，丙基硫氧嘧啶治疗13例。鲨肝醇组32例，男10例，女22例；年龄18-50(24.9±5.1)岁；病程7.5（1.8-19.8）月；应用他巴唑治疗14例，丙基硫氧嘧啶治疗18例；联合治疗组32例，男15例，女17例，年龄18-54(23.0±6.3)岁，病程6.9（2.2-24.4）月，应用他巴唑治疗17例，丙基硫氧嘧啶治疗15例。三组患者年龄、病程均无显著性差异，治疗前中粒细胞计数值无差异。
1．2研究方法：将患者随机分为3组，均停用口服抗甲亢药物，咖啡酸组口服咖啡酸片0.2g，tid，鲨肝醇组口服鲨肝醇片100mg，tid，联合治疗组口服咖啡酸片0.2g，tid，鲨肝醇片100mg，tid。连续4周，每周1次监测血常规，中性粒细胞升高＞1.0×109/L认为治疗有效。
1．3统计学方法：采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料正态分布以均数±标准差表示（ ），不符合正态分布用中位数表示。多个样本均数的比较采取方差分析和SNK-q检验。
2．结果
2．1临床疗效：咖啡酸组、鲨肝醇组、联合治疗组4周后粒细胞计数均较治疗组显著升高（咖啡酸组、鲨肝醇组，P<0.05；联合治疗组，P<0.01）。与鲨肝醇组相比，咖啡酸组（P<0.05）、联合治疗组（P<0.01）治疗后2周、4周粒细胞计数均明显升高，联合治疗组与咖啡酸组相比，治疗后粒细胞计数均升高，但差异未见显著性（P＞0.05），见表1。
2．2 咖啡酸组有效24例，无效8例，鲨肝醇组有效18例，无效14 例，联合治疗组有效30例，无效2例，咖啡酸组及联合治疗组较鲨肝醇组比较有效率有显著性提高（P<0.01），见表1。
2．3 三组治疗期间均未见不良反应。
注：各组治疗前后比较*P<0.05，**P<0.01，咖啡酸组、联合治疗组与鲨肝醇组治疗后相比较△P<0.05，△△P<0.01，咖啡酸组、联合治疗组与鲨肝醇组有效率相比较※P<0.05，※P<0.01。
3．讨论
Graves病是自身免疫性疾病，常用ATD如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等可引起白细胞减少、粒细胞缺乏等血液系统疾病。ATD引起白细胞减少的机制尚不明确，目前主要认为与直接细胞毒作用及免疫反应有关，ATD不仅对循环成熟中性粒细胞和干细胞产生直接细胞毒作用，还通过IgE介导超敏反应，诱导IgG、IgM应答，与中性粒细胞结合成复合体等一系列免疫反应引起白细胞特别是中性粒细胞减少。［4-5］ATD引起白细胞减少症（白细胞计数<4.0×109/L）较常见，口服丙硫氧嘧啶患者中约12%成人及25%儿童发生白细胞减少症，这通常不增加感染风险，但若不采取措施有进一步发展为粒细胞缺乏症风险。研究发现，口服丙硫氧嘧啶导致粒细胞缺乏症风险约为0.55%，甲巯咪唑约为0.31％。［6］但是在所有ATD副反应中，粒细胞缺乏引起的死亡率为49%，是ATD的严重并发症。［7］因此使用ATD抗甲亢治疗同时应严密监测血常规，对于ATD引起白细胞减少应积极治疗，防止进展为粒细胞减少。既往多选用鲨肝醇、维生素B4等升白细胞治疗，但此类升白细胞药物效果有限。药理作用研究证实，咖啡酸片可刺激粒细胞增殖、分化、成熟和释放而起升高白细胞治疗作用，有报道，咖啡酸片对肿瘤放、化疗后白细胞减少及再生障碍性贫血、特发血小板减少性紫癜等血液系统疾病疗效确切，而对抗甲状腺药物所致白细胞减少的治疗少见。本研究结果提示咖啡酸片可有效治疗抗甲状腺药物导致的白细胞减少，与鲨肝醇片联用有协同升高白细胞作用，有效率达93.7%。且未发现明显毒副作用。本研究结果显示，咖啡酸片治疗疗效确切，并且安全、经济，值得临床推广应用。
参考文献：
［1］Weetman AP. Graves’ disease. N Engl J Med, 2000,343:1236-48［2］Steinman L. Immune therapy for autoimmune diseases. Science. 2004,305:212-6
［3］Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves’ disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid. 1991;1:129-35
［4］Wall JR, Fang SL, Kuroki T, et al. In vitro immunoreactivity to propylthiouracil, methimazole, and carbimazole in patients with Graves’disease: a possible cause of antithyroid drug-induced agranulocytosis. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:868–72［5］Biswas N, Ahn YH, Goldman JM, et al. Aplastic anemia associated with antithyroid drugs. Am J Med Sci 1991.301:190–4
［6］Tajiri J, Noguchi S, Murakami T, et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: the usefulness of routine white blood cell count monitoring. Arch Intern Med, 1990,150:621–4
［7］Pearce SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol (Oxf). 2004,61:589–94.
论文作者:胡宇航,尹威,李湘
论文发表刊物:《航空军医》2016年第10期
论文发表时间:2016/7/22
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