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【摘要】高尿酸血症和代谢综合征均为慢性代谢性疾病，二者可导致动脉硬化等多种疾病，越来越多的研究支持高尿酸血症作为代谢综合征的独立危险因素，并可能成为代谢综合征的组成部分。本文对高尿酸血症与代谢综合征各组分关系的研究进展做一综述。
【关键词】高尿酸血症；代谢综合征X；组分
中图分类号 R589文献标识码A 文章编号
1.1高尿酸血症与肥胖
HUA患者中肥胖的发生率升高，且体质指数（BMI）的增加与血尿酸水平具有平行关系[1]，男性体重每增加30%，血尿酸升高 1. 0mg/dl；女性体重每增加50%，血尿酸可升高0. 8mg/dl。研究考虑腹型肥胖与体内脂肪堆积相关性更大，从而推测BMI与HUA的发生密切相关。分析其可能的机制：肥胖者摄入过量高脂、高嘌呤食物，嘌呤摄入增多，当机体处于劳累或饥饿状态，储存的脂肪产能供机体需要，随之嘌呤代谢终产物尿酸增多，过多高嘌呤物质代谢抑或嘌呤代谢酶的缺乏均可引起尿酸积累在体内，肥胖患者多伴有胰岛素抵抗，也可减少尿酸排出。
1.2高尿酸血症与高血压
1879年首次提出血尿酸参与高血压的发生、发展；1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加5915Lmol/L，高血压发病相对危险增加25%。血尿酸水平和高血压之间可能呈线性关系，证实HUA是导致高血压发病率增加的独立危险因素。同时国内学者研究发现血压随尿酸的水平变化与性别有相关性，舒张压（DBP）与男性HUA水平密切相关，而对于女性，收缩压（SBP）可能是HUA 的独立危险因素，其发病机制目前尚不明确[2]。考虑可能机制：高水平的尿酸沉积在肾小管和间质，引起肾小管扩张、肾小球与肾微动脉的硬化等病变，血管紧张素分泌增多，肾血流减少，肾小球滤过减少，进而导致肾小球缺血缺氧，乳酸大量堆积，大量的乳酸竞争尿酸排泄能力，导致尿酸排泄减少。此外尚增加尿酸形成的底物，加重HUA。因此，高血压与HUA互为因果关系，形成恶性循环。
1.3高尿酸血症与糖代谢异常
在2型糖尿病及糖耐量减退患者中HUA的发病率明显升高。有研究对484568 名患者进行血尿酸水平与血糖关系的分析，最终发现两者呈负相关。研究发现，血尿酸水平在2型糖尿病患者中明显高于正常对照组。研究结果显示，高血尿酸与胰岛素抵抗相关，而高血糖常伴有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗存在的状态下，既可以促使糖酵解中间产物向磷酸核糖焦磷酸及5-磷酸核糖转移，加速生成血尿酸；尚可加速合成肝脂肪，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸水平升高。其原因可能是高尿酸水平直接损伤胰岛β细胞从而诱发糖尿病；也可能是糖尿病的发生早于HUA，长期血糖升高，增加糖尿病肾病等发生，可致使血尿酸升高。原因可能为糖尿病早期高血糖和高尿糖竞争，抑制尿酸在近曲小管的重吸收，增加尿酸排泄。随病情进展，三大营养物质的代谢紊乱，致使肾糖阈明显下降，尿酸清除率显著下降，加上高血糖持续状态可损伤肾功，导致减少尿酸排泄，血尿酸明显升高。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆长期HUA可破坏胰腺B细胞功能而诱发糖尿病。
前瞻性临床研究共入选了2951例中年HUA患者，随访6~7年，发现基线血尿酸水平>398Lmol/L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<280Lmol/L者增加78%。提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。
1.4高尿酸血症与血脂紊乱
研究发现甘油三酯是导致血尿酸水平升高的独立危险因素，血尿酸水平与三酰甘油血症程度成正相关。老年男性HUA患者发生高脂血症、高血压、冠心病、慢性肾功能不全的风险较血尿酸水平正常者高[3]。动物实验提示高尿酸可能通过降低三酰甘油分解催化酶的活性，而导致低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质过氧化增多，从而氧自由基大量生成；此外可通过激活血小板大大增5-羟色胺、ADP等物质的释放，上述血管活性物质的增加可致血管内皮细胞的破坏而增加脂质沉积速度。尚有研究发现尿酸可增加脂肪组织中MCP－1水平，同时减少脂肪细胞因子脂联素产生；上述变化与巨噬细胞浸润等均和肿瘤坏死因子－a (TNF－a)升高有一定相关性，其共同作用于脂肪细胞引起脂肪细胞的炎症反应。
2.高尿酸血症作为代谢综合征独立危险因素机制
2.1 介导血管炎症反应：尿酸是嘌呤代谢终产物，研究发现其对于促炎症反应及促氧化应激作用可导致MS及相关疾病的发生。动物实验证实高尿酸可以诱导大鼠内皮功能障碍，HUA患者体内内皮功能障碍标记物生成明显增多。此外日本的研究表明HUA患者利用肱动脉血流介导的血管扩张功能低于正常尿酸含量者。综合考虑过高的尿酸水平同各种炎性细胞及多种促炎因子、整合素、趋化因子和趋化物、选择素、蛋白溶酶和氧自由基等相互作用，其中细胞胰岛素增敏剂脂联素与尿酸水平呈负相关已得到证实，促使体内炎症反应，生成炎症因子而损伤血管内皮细胞。受损的血管内皮细胞功能受损，产生的舒血管物质如一氧化氮等明显减少，进而导致血流量明显减少，对于MS患者来说，进一步加重胰岛素抵抗程度及加重高血压程度；此外过高的尿酸水平通过改变血管舒张因子的合成和活性，及增强巨噬细胞对内血管内皮的趋化损伤作用加重对内皮的损伤。
2.2 介导氧化应激：氧化应激可能是HUA促进MS发生的重要因素。尿酸对人体氧化应激作用具有双重性，一定浓度的尿酸水平可增加清除氧自由基功能，但是在含量较高或是体内抗氧化能力减弱时，可以成为氧化自由基，促进体内氧化应激。研究发现，HUA导致细胞内线粒体钙稳态失衡而导致线粒体功能损伤，增加细胞内活性氧产生，抑制内皮细胞内 eNOS的产生以及NO的释放。研究证实内皮细胞一氧化氮合酶缺乏增加MS的发生病率。近期研究发现尿酸诱导的内皮功能障碍与肾素 －血管紧张素系统激活、诱导氧化应激有关。线粒体本身也易受氧化应激的攻击，氧化应激状态下线粒体膜转运孔道开放，造成线粒体内高渗状态，内外氢离子梯度消失，呼吸链脱耦联，产能中断，此外可引起线粒体基质肿胀，外膜破裂，释放出包括细胞色素C在内的多种活性蛋白。在组织细胞中线粒体决定着功能稳定与否，如胰岛细胞线粒体参与胰岛素分泌、胰岛素抵抗的产生，过多的氧自由基的产生与糖尿病微血管病变发生机制相关等。研究证实，小鼠体内脂肪细胞分化与ROS产生及尿酸的摄取程度密切相关，游离脂肪酸的增加可与脂肪细胞分化呈正相关，脂肪细胞增多，脂质代谢紊乱；此外增多的脂肪细胞中氧化应激加强，其可导致胰岛素抵抗及肥胖产生。其更多的氧化自由基存在可导致线粒体基因突变，进而诱发启动细胞凋亡机制。
MS的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加,同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收,直接导致HUA。70%的MS患者同时合并HUA，HUA常与MS各项指标伴发,如约80%的HUA患者合并高血压, 50% ~70%合并超重或肥胖, 67%以上合并高脂血症。因此,MS之父Reaven教授提出将HUA纳入MS。
MS及HUA均属于代谢相关性疾病，对于两者关系的研究已深入到分子水平。随着生活方式和饮食结构的改变， 高尿酸引起高血压、冠心病、糖尿病等MS相关性疾病的发生日益受到临床及研究者的关注。MS和尿酸的关系需要更多前瞻性的流行病学研究去证实。通过对HUA与MS各组分相关性研究，寻找其发病机制，为慢性代谢性疾病防治提供科学依据。
参考文献
[1]罗浩,张瑞林.肥胖与高尿酸血症的关系[J]. 检验医学与临床,2010,7(5):457-459
[2]赵丽丽,乔瑾,叶帅等.不同性别人群血尿酸水平与代谢综合征的关系[J]. 中国慢性病预防与控制,2014,22(1):50-53
[3]李珊珊,吴征瑜,黄延焱.老年男性血尿酸水平与动脉硬化相关疾病的关系研究[J].中国全科医学,2013,16( 7) : 2319 －2322
论文作者:李慧 丁国锋
论文发表刊物:《解放军预防医学杂志》2015年第7期供稿
论文发表时间:2016/1/27
标签：尿酸论文; 水平论文; 胰岛素论文; 内皮论文; 线粒体论文; 细胞论文; 高血压论文; 《解放军预防医学杂志》2015年第7期供稿论文;