浅论溶出度曲线评价和口服固体制剂质量的关系论文_张海龙

张海龙 (辰欣药业股份有限公司 山东济宁 272000)

【摘要】 阐述了溶出度试验的概念,介绍了目前国内外溶出度检测的方法,结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。

【关键词】 溶出度 溶出曲线 固体制剂 评价

【中图分类号】R927.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2013)33-0077-02

固体制剂在目前的临床质量方面应用广泛,故保证其有较高的内在质量,能够发挥一定的治疗作用是十分重要的。评价固体制剂的的核心是生物利用度,而最直接的手段便是从人体中抽取血样,并测定血药浓度,单着在实际检测中有很大的难度。目前国际上多采用溶出度试验来评价固体制剂的体内特性和内在品质。测定药典规定的固体制剂的溶出度,是为了符合药典的要求与用药安全,起着评价固体制剂质量和疗效的作用。

1.溶出度概述

溶出度(Dissolution)也称溶出速率或释放度,是指药物在片剂或胶囊剂中在规定的溶剂与一定条件下的溶出速率和程度,是模拟口服固体制剂在胃、肠道中的崩解、溶出的一种体外简易试验法。所以也有把它叫做溶出试验(Dissolution test)的[1]。溶出实验的初级阶段是从1910 年德国使用片剂崩解时限试验来评价和控制片剂质量开始的,这是一种间接地反映制剂吸收情况和临床效果的体外试验方法。而世界上最早收入药典的溶出度测定法是《英国药典》1968 年在测定枸橼酸邻甲苯海拉明片时以崩解仪用0.1mol/L 的盐酸为溶剂,测定片剂一定时间后的剩余量,而这从目的和方法上均与现在溶出度的测定方法是相同的。在二十世纪七十年代后,中、日、美、英等国的药典收载了溶出度测定方法,并作为大多数药物品质的通用检测试验方法。

2.国内外研究现状比较

日本在1998年推出了《药品品质再评价工程》[2],该工程针对上市药品采用多条溶出曲线评价方式,由国家药检所统一安排协调。同时实施推出了《日本橙皮书》,该书中收载了多种药物在四中溶出介质的溶解曲线,能够保证口服固体制剂具有较高的生物利用度,提高了药品质量,同时杜绝了生物等效性实验的造假行为,并降低了实验成本。

美国在2004年1月起,推出了“固体制剂溶出曲线数据库”[3],该数据库详细罗列了溶出度试验中的各参数以及取样的时间点, 并规定了需采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估。《中国药典》2010年版二部中附录XC收载了溶出度测定方法,我国目前溶出度测定方法主要第一法(篮法)、第二发(桨法)、第三发(小杯法)[4]。我国药典中溶出度检测标准相对较低,对药物溶出度的要求,都是一个时间点、一个溶出介质、一个限度点,现行相关法规也并没有要求检测多个不同pH值得药物溶出度。如尼群地平片的溶出度测定方法在《中国药典》2010 年版和《日本橙皮书》的不同见下表1。我国药典采用30%的乙醇和日本要求用0.15%吐温-80 水溶液对比非常明显,且《日本橙皮书》在四种不同pH 值溶出介质中均要求如此。对于限度的要求,我国要求的60%比日本要求的70%要低很多[5]。

表 1 尼群地平片溶出度国内、日本标准对比

目前国际上通常采用以下4 种溶出介质来进行药物的多条溶出曲线评价:

(1)pH 6.8磷酸盐缓冲液:取磷酸二氢钾3.4 g和无水磷酸氢二钠3.55g,加水适量溶解并定容至1000 mL,再稀释一倍,即得。《中国药典》中规定取磷酸二氢钾6.8 g和氢氧化钠0.9 g,加水至1000 mL,摇均调pH 值至6.8 即可。

(2)pH 4醋酸盐缓冲液:将0.05 mol/L 的醋酸和0.05 mol/L 的醋酸钠按16.4:3.6 的比例配置即得。《中国药典》中暂无此浓度配置细则。

(3)pH 1.2 的盐酸溶液:取氯化钠2.0 g,加水适量溶解,加盐酸7 ml,加水稀释至1000 ml。《中国药典》目前多采用0.1 mol/L的盐酸溶液,即精密量取盐酸溶液9.0 mL,用水稀释至1000 mL。

(4)水:均为脱气水或超纯水。

对于某一已知药物来说,若其具有较高的内在质量并对于任何体质的患者都有广泛的疗效,应在一定的溶出装置和转速条件下,在上述4 种溶出介质中都有较高的、一定的溶出曲线。

3.提高溶出度检测方法的重要意义

近几年来我国仿制药申报和批准的数量相当大,其原因在于我国目前技术审评的要求并不高,只要求符合现行质量标准规定的溶出度试验,一个产品可能有有数十家、甚至是数百家的企业同时在生产,致使目前国内部分固体制剂,特别是难溶性药物和缓控释制剂等仿制药的临床疗效和原研制剂的相比相距甚远,这一点也造成了我国固体制剂难以进入国际市场,影响了我国制药行业的进步与突越。为了提高固体制剂的内在质量,保证患者用药的安全有效,推行多条溶出曲线测定溶出度的方法势在必行。因为,溶出度是固体制剂的精髓,对于难溶性和速溶性药物,只有上升到用溶出曲线来评价的标准之上,才能够切实地反映出其内在质量,并可促进固体制剂的研发进入一个崭新的阶段,为仿制药的申报与把关建立了一道技术上的高门槛、高标准;上市后的产品可采用溶出曲线来进行评价,以促进制药企业把好质量关、严格规范地进行生产,保证产品质量的一致性和等同性[6]。综上所述,建议我国尽快建立溶出曲线评价体系,由国家主持建立我国的标准溶出曲线库如能如此,我们认为我国的工业药剂学必将会有一个突飞猛进的发展与提高,我国的仿制药质量也将会得到提高。

参考文献

[1] 邹向宇.药品品质检测仪器及相关方法研究.中国博士学位论文全文数据库,吉林大学,2006.

[2] 谢沐风.评“日本药品品质再评价工程”有感[J] .药品技术审评论坛,2005,3(9).

[3] FDA.Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release SolidOral Dosage Forms [S] .

[4] 中华人民共和国药典2010 年版二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

[5] 谢沐风.论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度研究系列二)[J]. 中国药品标准杂志, 2006, 7 (1): 43-47.

[6] 谢沐风.提高质量标准、拉动品质提升,带动行业发展[J].中国医药工业杂志,2007,11(42).

论文作者:张海龙

论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第33期供稿

论文发表时间:2014-1-13

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