摘要:T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3 (TIM3)是一种1型膜表面蛋白分子，其在免疫系统稳态调节中对于体内异己成分（病原体、肿瘤）和自身成分的应答强度起着重要的作用。其与天然型配体β-半乳糖苷结合蛋白-9 (Galectin-9 ) 反应为适应性负性免疫调节方式中的重要通路之一，本文就TIM3/Gal-9信号通路在肿瘤免疫逃逸中的作用作一综述.
关键词:T细胞免疫球蛋白3 ;β-半乳糖苷结合蛋白-3;肿瘤免疫调节
肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。研究免疫抑制的形成机制、探求逆转免疫抑制的免疫治疗是当前肿瘤治疗学研究的热点。T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3 (TIM3)在肿瘤免疫方面的研究逐渐成为研究热点。其中TIM3/Gal-9信号通路的在肿瘤免疫逃逸方面的研究发展迅速。
TIM3基因是TIM基因家族 ( T cell immunoglobulin do main and mucin domain )的一个重要成员,位于染色体5q 33.2。TIM3分子生物学特性T细胞免疫球蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin-3，TIM3)在2002年第一次被发现[1]。其编码表达的膜蛋白由一个181个氨基酸的胞外区, 21个氨基酸的跨膜部分和一个78个氨基酸组成的胞质部分所组成[2]。不表达于初始T细胞,而特异性地表达于活化的产生IFN-γ的CD4+T细胞（Th1）、CD8+细胞毒性T细胞（Tc1）、树突状细胞（DC）或恶性上皮组织，而不表达Th2细胞表面[1, 3]，已有研究[2, 4] 表明TIM3基因的表达与许多免疫相关性疾病以及肿瘤的发生有着密切关联。
TIM3和β-半乳糖苷结合蛋白-3
β-半乳糖苷结合蛋白-9（Galectin-9）属于可溶性动物β半乳糖苷结合蛋白家族中的一员，广泛表达在人和小鼠的脾脏和淋巴组织，有着重要的生物学功能。如诱导细胞的聚集和黏附、化学趋化、细胞活化和凋亡等[5]。Wada等[6]发现，抗原提呈细胞表达的Galectin-9 和TIM3结合依靠它的糖识别区，识别TIM3的免疫球蛋白V区的低聚糖链。TIM3与galectin-9结合后下调转录因子T细胞表达的T盒(T-box expressed in T cells，T-bet) 水平。并使Ｂat3 从TIM3胞内段解离而使TIM3向胞内转导抑制信号。
此外，galectin-9主要诱导钙离子内流、细胞聚集，Th1细胞死亡，而Th2细胞则不受影响，这主要是因为Th1细胞表面表达TIM3，而Th2 细胞不表达 TIM3，因为缺乏TIM3表达的Th1细胞也能抵抗 galectin-9诱导的细胞死亡。Galectin-9 还可以减少干扰素(interferon，in)和白细胞介素12(interleukin 12，IL-12) 的产生，这2种细胞因子在Thl细胞分化中发挥重要的作用,当这些细胞因子减少时,微环境将不利于Thl细胞的分化，进一步引起T-bet表达下降，而T-bet表达下降又将引起相应细胞因子分泌水平的降低，从而下调 Thl 细胞免疫，从而导致机体免疫监视能力的削弱，在诱导外周免疫耐受中起重要作用 。
TIM3还可以通过TIM3/Gal-9信号通路诱导MDSCs的增殖间接抑制免疫应答。MDSCs是一群CD11b＋ Gr-1＋异质性髓系来源的细胞，MDSCs分为两个亚群：单核细胞来源的Ly6G- Ly6Chigh 细胞和粒细胞来源的Ly6G＋Ly6Clow 细胞，具有强大的T细胞免疫反应抑制功能，它们的出现与肿瘤的不良预后密切相关[7]。转基因过表达TIM3，T细胞功能受到抑制，同时出现形态学上符合粒细胞来源MDSCs细胞的CD1lb＋Ly6G＋细胞增加；当TIM3被剔除后，CD11bLy-6G＋细胞恢复至正常水平，免疫反应恢复正常[8] ；过表达Gal-9同样会导致CD11bLy6G 细胞增殖和免疫抑制，因此，我们推测TIM3/Gal-9信号通路可以通过调节MDSCs的增殖来调节免疫反应。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
TIM3的靶向治疗
随着对TIM3研究的深入，Chiba等[8]也发现TIM3调节Toll样受体(Tol1-1ike receptor，TLR)介导的固有免疫应答不依赖galectin-9，而是依赖HMGB1。肿瘤浸润性 DC高表达TIM3与HMGB1特异性结合，减少肿瘤死亡细胞的核酸进入到DC细胞中，从而抑制核酸引起的抗肿瘤免疫反应。
由于TIM3在肿瘤免疫中起到抑制作用，因此，阻断TIM3信号通路成为抗肿瘤免疫中的一个很好的靶向突破点。实际上，靶向阻断TIM3通路在临床前期肿瘤模型中已经显示出了很好的结果[9]。
因此，靶向阻断TIM3能够提高免疫功能，因此有望成为治疗肿瘤的新方法之一。但肿瘤具有多种生物学特性，不同肿瘤中TIM3／galectin-9途径发挥的作用也可能不尽相同；在肿瘤治疗过程中何时阻断TIM3／HMGB1途径及其能否达到预期的治疗效果还不清楚，但阻断TIM3／HMGB1途径仍可能成为将来治疗肿瘤的有效方法之一 。
参考文献:[1]Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL et al. Th1-specific cell surface protein Tim3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature 2002; 415: 536-541.
[2]Goldenmason L, Palmer BE, Kassam N et al. Negative Immune Regulator Tim3 Is Overexpressed on T Cells in Hepatitis C Virus Infection and Its Blockade Rescues Dysfunctional CD4+ and CD8+ T Cells. Journal of Virology 2009; 83: 9122-9130.
[3]Freeman GJ, Casasnovas JM, Umetsu DT, Dekruyff RH. TIM genes: a family of cell surface phosphatidylserine receptors that regulate innate and adaptive immunity. Immunological Reviews 2010; 235: 172–189.
[4]Li X, Chen G, Li Y et al. Involvement of T cell Ig Mucin-3 (Tim3) in the negative regulation of inflammatory bowel disease. Clinical Immunology 2010; 134: 169-177.
[5]Gautron AS, Dominguez‐Villar M, Marcken M, Hafler DA. Enhanced suppressor function of TIM‐3+FoxP3+ regulatory T?cells. European Journal of Immunology 2015; 44: 2703-2711.
[6]Wada J, Kanwar YS. Identification and characterization of galectin-9, a novel beta-galactoside-binding mammalian lectin. Journal of Biological Chemistry 1997; 272: 6078-6086.
[7]Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol 2009; 9: 162-174.
[8]Dardalhon V, Anderson AC, Karman J et al. Tim3/galectin-9 pathway: regulation of Th1 immunity through promotion of CD11b+Ly-6G+ myeloid cells. Journal of Immunology 2010; 185: 1383
[9]Ngiow SF, Von SB, Akiba H et al. Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors. Cancer Research 2011; 71: 3540-3551.
论文作者:方红艳,刘莉,马燕凌通讯作者
论文发表刊物:《医师在线》2017年3月下第6期
论文发表时间:2017/5/18
标签：细胞论文; 免疫论文; 肿瘤论文; 蛋白论文; 抑制论文; 靶向论文; 信号论文; 《医师在线》2017年3月下第6期论文;