天津市黄河医院 300101
摘要：成人缓发型自身免疫性糖尿病（LADA）是糖尿病中的一种类型，该病出现后的主要临床表现与2型糖尿病（T2DM）的临床症状相似，在诊断与鉴别方面有着一定的难度。但是随着病程的不断发展，LADA患者胰岛β细胞的分泌功能衰弱速度明显高于T2DM患者，从而表现出了区别于T2DM的临床症状。此外，LADA的临床特点与出现于青少年时期的1型糖尿病（T1DM）有许多相似之处。目前我国对于LADA的发病机制、临床特点及其危险因素相关的报道较少。因此，文章主要针对LADA的研究进展展开综述。
关键词：成人缓发型自身免疫性糖尿病；发病机制；临床特点
LADA是指出现在成年之后病情发展缓慢的自身免疫性糖尿病，该病的早期临床特点与T2DM有较大的相似之处，在我国糖尿病患者中所占比重为5.2~9.5%。国际糖尿病免疫学会对该病的诊断标准进行了明确规范：①诊断年龄≥30岁；②实验室检查至少有一种胰岛自身抗体阳性；③诊断之后半年内无需使用胰岛素治疗。有研究指出，T2DM患者中T淋巴细胞对胰岛自身抗体反应阳性可以被称之为T-LADA[1]。LADA虽然是一种自身免疫性糖尿病，但是该病与T1DM之间有着一定的差异，更多可以观察到的特征可以被定义为T1DM发展至T2DM的中间过程。糖尿病的临床症状与该病的发病机制有着密切的相关性。因此，文章主要针对LADA的发病机制、临床特点以及危险因素展开分析。
一、LADA的发病机制讨论
1.糖尿病家族史
有文献通过观察发现，三级亲属内的糖尿病家族史可导致LADA的发病几率要高于正常人群[2]，这提示糖尿病家族史在LADA发病机制中扮演着重要的角色。目前对于LADA家族遗传的研究主要集中在已经发现的T1DM、T2DM易感基因，包括白细胞抗原基因和非白细胞抗原基因。白细胞抗原基因主要可以分为三类，其中Ⅱ型白细胞抗原基因与LADA的出现有着密切的相关性。非白细胞抗原基因的单核苷酸多态性与LADA之间的相关性是近些年来临床研究的热点之一，根据基因与T1DM、T2DM之间的关联强弱可以分为以下两种：①T1DM易感基因：主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4基因、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因、人类主要组织相容性复合体I类相关基因A、胰岛素启动子串联重复序列数目；②T2DM或肥胖易感基因：转录因子7类似物2、跨膜四蛋白8基因和肥胖基因。于此同时，有文献发现调节性T细胞的叉头框转录因子3基因启动子区异常甲基化、自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体等基因的多样性与该病的发生也有密切的相关性。
LADA相关易感基因出现的频率大于T1DM，且小于T2DM；但有所不同的是，T1DM易感基因出现频率由大到小的顺序为T1DM、LADA、T2DM；而T2DM易感基因或肥胖基因或Ⅱ型白细胞抗原基因在三者中间出现的频率正好相反。此外，LADA相关基因出现频率和自身胰岛抗体滴度有着一定的相关性，例如Ⅱ型白细胞抗原易感基因在谷氨酸脱羟酶自身抗体（GADA）高滴度的LADA患者中表现为高出现频率，但是在GADA低滴度的LADA患者中则表现为低出现频率。笔者在研究中发现，LADA患者中的T1DM易感基因分布与T1DM患者有着较大的差异，这在一定程度上影响了LADA患者的发病年龄、病情发展速度与T1DM有着较大的区别。
2.自身免疫反应
LADA的出现与发展中免疫反应具有重要作用，主要参与机制为特异性自身免疫反应和非特异性免疫反应，其中特异性自身免疫反应起到了绝大部分的作用。
特异性自身免疫反应主要可以分为体液免疫和细胞免疫。其中体液免疫主要是针对胰岛β细胞的单株抗体进行研究，例如GADA、胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体以及蛋白质酪氨酸磷酸酶2自身抗体等。从体液免疫的角度方面分析，LADA与T1DM有着较大的差异，LADA患者主要以GADA以及胰岛细胞自身抗体阳性为主，而胰岛素自身抗体、蛋白质酪氨酸磷酸酶2自身抗体阳性的检出率相对较低，多种抗体阳性同时出现的机率较低；而T1DM患者在上述抗体同时阳性的机率较高，且多表现为多种抗体阳性。此外，LADA和T1DM在抗体所针对的抗原表位也存在着较大的差异，笔者认为LADA与T1DM之间存在的体液免疫差异是其病程发展缓慢、胰岛β细胞分泌功能衰弱相对较轻的主要原因之一。
目前临床针对细胞免疫在LADA发病机制中的作用主要集中在免疫细胞体外实验，尚未进行人体病理学观察。外周单个核细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞水平与功能变化与该病的出现有着密切的相关性。LADA患者外周单个核细胞以及T淋巴细胞能够对多种胰岛抗原产生阳性反应。T淋巴细胞对于胰岛细胞抗原反应抗原通过放射免疫分析法进行评价。有文献通过研究发现，LADA患者外周血中的T淋巴细胞能够对多种胰岛抗体产生阳性反应，这提示了T淋巴细胞胰岛抗体阳性患者相比于阴性者的胰岛β细胞分泌功能衰弱更加明显，这说明T淋巴细胞对于胰岛β细胞分泌功能具有直接影响，从而提出了T-LADA的概念，也就是T淋巴细胞胰岛抗原阳性的自身免疫性糖尿病患者[3]。T淋巴细胞数量的减少与LADA的出现也有密切的相关性，自然杀伤细胞是一群细胞表面既有T淋巴细胞受体，又有自然杀伤细胞受体的特殊T细胞亚群，具有先天性免疫和获得性免疫特点。有文献通过观察发现，T1DM患者与健康体检者相比，自然杀伤细胞数量下降且功能衰弱；通过提高α-半乳糖酰基鞘氨醇能够有效提高自然杀伤细胞的活性，从而降低T1DM发生率[4]。但是目前临床对于自然杀伤细胞在LADA发生机制中的作用，有待进一步研究观察。自然杀伤细胞是免疫机制中的重要调节细胞，其数量和功能对于保护人体出现各种免疫疾病。笔者在研究中发现，LADA患者在需要体外注射胰岛素治疗之前，自然杀伤细胞数量明显升高，同时伴随自体免疫反应受体水平升高的表现，这提示自然杀伤细胞的改变可能与患者胰岛β细胞分泌功能下降有一定的相关性。
非特异性免疫反应主要是指炎症因子的出现。炎症因子参与了胰岛素抵抗以及T2DM的发病机制。LADA患者炎症因子与健康体检者相比更高，但不超过T2DM患者，与T1DM患者的炎症因子水平相似。有文献通过放射免疫分析法观察LADA与T1DM患者T淋巴细胞的表达水平，发现LADA与T1DM患者的白细胞介素-13（IL-13）和α型干扰素（INF-α）的表达水平相似，这提示两种疾病发病机制中的非特异性免疫反应有相同之处[5]。目前未有研究证实非特异性免疫反应是否参与了LADA的发病机制。白细胞介素-1β（IL-1β）信号通路的激活可能参与了胰岛β细胞分泌功能衰弱的介导。
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随着对LADA研究的不断深入，越来越多的临床治疗中采用了免疫调节的措施，其主要可以分为特异性免疫调节和非特异性免疫调节这两种类型，前者主要是通过调节自身免疫抗原表达，后者主要是通过活性维生素D的服用。
3.环境因素
目前临床对于环境因素是否参与LADA发病机制尚未明确。有文献指出，我国LADA存在地区发病率差异，其中以东北地区的发病率最高，而西南地区发病率最低，这表明环境因素在LADA发病机制中可能存在一定的影响[6]。目前临床中有许多文献指出，病毒感染可能通过免疫机制引发了T1DM，且乙肝病毒感染和丙肝病毒感染与DM的出现有着密切的相关性。目前尚未理清病毒感染在诱发胰岛细胞免疫反应及其在LADA发病机制中的作用，需要进行更进一步的研究来证实。
二、LADA的临床特点分析
笔者在多年工作中发现，LADA患者在血压、BMI指数以及甘油三酯（TG）等方面明显低于T2DM患者，且在高密度脂蛋白胆固醇方面明显高于T2DM患者，LADA患者代谢综合征发生率明显低于T2DM患者，这可能是由于LADA患者胰岛β细胞分泌功能相比于T2DM患者要更好，因此LADA患者的临床治疗中需要以改善胰岛β细胞分泌功能为主。LADA患者在患病早期的并发症发生率明显低于T2DM患者（P＜0.05），例如白蛋白尿、视网膜病变、糖尿病肾病等并发症；但是当LADA病程超过5年之后，LADA患者的并发症发生率与T2DM患者相比无统计学意义，这说明随着病情的不断发展，LADA患者胰岛β细胞分泌功能逐渐衰弱。
美国糖尿病协会指出，T1DM患者在确诊后3~5年需要注重并发症的筛查，而T2DM患者在确诊后需要立即进行并发症的筛查，并且结合笔者在临床观察中发现的LADA患者早期并发症发生率明显低于T2DM患者的特点分析，这提示LADA患者早期并发症发生率与T1DM有着相似之处，因此在LADA患者早期并发症防治工作中可以采用T1DM并发症防治策略。
有文献指出，LADA患者与T2DM患者在大血管并发症发生率方面的比较差异无统计学意义，这说明LADA患者与T2DM患者在大血管并发症发病率方面的发病率相似，这主要与长期高血糖引起的血管内皮细胞受损有关[7]。不同临床亚期对于LADA和T2DM在血管并发症发生率方面差异有着直接的影响。T2DM病程长，血糖升高缓慢，早期阶段由于缺乏典型症状而被患者所忽略，往往在出现多年之后才被检查出来，T2DM患者病程往往超过10年。而目前对于LADA临床亚期时间的研究缺乏具体的数据，往往是结合患者的前瞻资料和T1DM相关研究结果进行分析，LADA患者胰岛β细胞分泌功能衰竭速度要高于T2DM患者，由此可推断其临床早期发展时间较短。由此可以推断出，不同类型糖尿病患者临床亚期时间的差异可能是患者血管并发症发生率差异的主要原因，但是仍需要更大规模的临床研究来证实这一观点。
有研究通过观察发现，T1DM患者胰腺体积要远低于健康体检者，同时低于LADA和T2DM患者，T2DM患者胰腺体积与健康体检者相比相似或稍低，而LADA患者与健康体检者相比减少10~15%左右，但减少幅度没有T1DM患者大，这与LADA病程发展有一定的相关性[8]。胰腺体积与LADA患者的舒张压呈正比关系，并与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关性，结合患者BMI指数与头身比之间的关系，胰腺体积的增加可能会导致糖尿病患者代谢性疾病发病几率的升高。但是从胰腺功能方面分析，胰腺体积的增加意味着胰腺分泌功能较好，有助于胃肠道营养物质的吸收，这也增加了高血脂、高血糖的发生率。胰腺体积对于LADA患者胰岛β细胞分泌功能也有一定的评价作用，利用ROC曲线分析发现，当胰腺体积≥50cm3时，对于患者胰岛β细胞分泌功能评价的敏感度和特异性最高。
三、LADA并发症出现的危险因素分析
目前大量研究证实了年龄、病程、血糖控制情况、其他代谢性疾病（高血压、高血脂等）是引发糖尿病患者出现各种慢性并发症的高危因素。糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，该病会引起肾功能损伤，主要表现为白蛋白尿。目前临床对于糖尿病肾病危险因素分析的研究有很多，无论是T1DM或是T2DM，糖尿病肾病的发生率会随着病程的延长而逐渐增加。世界卫生组织通过调查发现，每年约有2%的糖尿病患者出现糖尿病肾病，其中有2%的患者需要进行肾脏移植。糖尿病随着病程的延长，造成的机体损伤也越来越严重，其慢性并发症出现的风险也不断提升，病程超过10年以上的糖尿病患者出现并发症的风险是病程为5年患者的2倍，并且在LADA患者中出现同样的情况。
高血压是T1DM和T2DM出现的高危原因，同时能够增加了糖尿病患者出现白蛋白尿的风险。视网膜病变也是糖尿病患者常见的并发症之一，年龄小、病程长、胰岛功能差、血糖控制不佳、高血压以及血脂异常等因素是引发糖尿病患者出现视网膜病变的独立高危因素。其次，血糖控制情况不佳是引发糖尿病视网膜病变的主要原因。通过有效的血糖控制措施，能够有效降低DM患者血管并发症的发生风险。高血压是引发糖尿病视网膜病变的高危因素，可能导致血管上皮细胞受损加重，从而增加了视网膜病变的风险。病程的增加也导致LADA患者视网膜病变的风险增加，病程10年的LADA患者视网膜病变风险是病程5年患者的5~6倍。BMI指数也与糖尿病视网膜病变有一定的相关性，超重和肥胖是引发糖尿病的独立危险因素。有调查学指出，约有60%的糖尿病患者存在体重超标的问题。临床医学认为随着BMI指数的增加，糖尿病患者出现心脑血管疾病的风险也不断提升，这提示我们糖尿病患者需要做好体重控制，避免增加心脑血管的负荷，降低糖尿病并发症的发生率。
糖尿病视网膜病变是DM患者常见的血管并发症，且出现该病的患者往往会伴随其他血管并发症。糖尿病视网膜病变是DM患者失明的主要原因，对患者的生活质量造成了严重的影响。BMI增加在视网膜病变发病机制中主要起到两方面作用，第一方面是BMI升高与血脂升高有一定的相关性，而高血脂是引起视网膜病变的危险因素，同时高血脂会增加血液的粘稠度，增加了血管阻力，导致血压升高，加重了视网膜病变；另一方面BMI指数与胰岛β细胞数量呈正相关性，胰岛β细胞数量的增长能够降低LADA患者视网膜病变的发生率。但是总体来说，超重带来的负面影响超过其积极影响，从而增加了LADA患者视网膜病变的发生率。
结束语
通过对LADA的发病机制、临床特点和危险因素分析，能够为临床诊断与治疗提供科学依据。
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论文作者:吕桂英
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第24期
论文发表时间:2018/1/16
标签：患者论文; 胰岛论文; 细胞论文; 并发症论文; 糖尿病论文; 抗体论文; 基因论文; 《中国误诊学杂志》2017年第24期论文;