1.福建医科大学附属闽东医院泌尿外科 福建福安 355000；2.莆田市第一医院泌尿外科 福建莆田 351100
【摘 要】目的：探讨醋酸阿比特龙对于去势抵抗型前列腺癌治疗的治疗效果及安全性评价。方法：选取42例于2015年9月—2016年4月来我院治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，随机分为对照组和观察组，观察组接受醋酸阿比特龙+泼尼松治疗，对照组接受多西他赛+泼尼松治疗，化疗至少4周期后，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）评价疗效和毒性反应；采用Kaplan-meier法对患者总生存时间（OS）进行分析。结果：观察组患者中治疗总有效率为19.05%，疾病控制率为66.67%，中位OS为（15.3±1.4）月，13例患者前列腺特异性抗原下降＞50%，上述结果与对照组比较均有统计学差异（P＜0.05）。结论：醋酸阿比特龙联合泼尼松对去势抵抗性前列腺癌具有良好的治疗效果。
【关键词】阿比特龙；去势抵抗性前列腺癌；疗效；安全性
前列腺癌是欧美男性常见的恶性肿瘤，每年新增诊断人数约为240000，是肿瘤男性死亡率第二的肿瘤，且转移性强，据统计2012年约28000人死于该症[1]。虽然我国前列腺癌发病率远低于西方国家，但是随着生活方式的改变前列腺癌特异抗原（PSA）筛查的普及，我国前列腺癌的患病人数也呈直线型上升趋势，且其中大多数发展为晚期前列腺癌。其发展的主要机制为细胞内雄性激素受体受到雄性激素的持续刺激，目前对于前列腺癌的首选治疗方法为去势治疗（androgen-deprivation therapy ADT），但研究显示初期显效后平均36个月后很大一部分患者发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer CRPC），经过研究后发现患者在接受治疗后前列腺癌细胞内仍可继续合成少量雄性激素。随后研究发现第一代雄激素受体拮抗剂酮康唑可控制雄性激素轴，但是所面临的问题都是治疗效果短暂，并且酮康唑对于剂量依赖性的雄性激素合成抑制耐受性很差。多项研究表明，在血清睾酮达到去势水平（＜50ng/dL），前列腺癌细胞内的AR信号轴依然能够保持活性并对其增殖具有重要影响作用。临床研究证实，ADT治疗后血清PSA的增加可被二线激素治疗药物所降低，且AR通路活性与睾酮循环水平无关。
AR信号轴对于性腺外源的前列腺素剩余水平高度敏感，盐酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，[2]此发现对于前列腺患者类固醇激素合成信号通路的理解至关重要，且对去势抵抗性前列腺癌的治疗也开拓了新的领域，本文应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗去势抵抗型前列腺癌患者21例，现将疗效及安全性效果报告如下，以期对临床治疗提供理论依据。
1.资料与方法
1.1一般资料
选取我院去势抵抗性前列腺癌患者，排除患者Karnofsky体能状况评分﹤70，严重心脑血管疾病，重大手术及出血性疾病未愈者。选取42例随机分为对照组和观察组，观察组中位年龄68岁（61~81岁），其中7例伴有骨转移、5例伴有膀胱转移、3例伴有肝转移、2例伴有肺转移，PSA水平中位数为144.3ng/ml；对照组中位年龄为67岁（60~80岁），其中8例伴有骨转移、5例伴有膀胱转移、1例伴有肝转移、2例伴有肺转移，PSA水平中位数为143.7ng/ml。两组患者均符合欧洲泌尿外科学指南中CRPC的诊断标准，且在年龄、转移类型、PSA等方面均无统计学差异，具有可比性。
1.2治疗方法
观察组给予醋酸阿比特龙1 g，口服1次/日；泼尼松5 mg，2次/日；对照组给予多西他赛75mg/m2，1次/3周，28天为一周期。化疗4周期后评价疗效及不良反应。
1.3疗效评价
根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。按美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）对与醋酸阿比特龙治疗不良事件反应进行分级。醋酸阿比特龙治疗至少4周期后行疗效评价，每周期后记录不良反应。
1.4 PSA的检测
依据美国肿瘤协作组提出标准，根据患者是否正常生活及患者病情，将患者健康状况视为100分，10分一个等级。采用对时间分辨荧光免疫法（TRFIA）检测前列腺特异性抗原变化。化疗前后对患者Karnofsky体能状况进行评分及检测血清PSA变化。
1.5统计学方法
使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，应用Kaplan-Meier法计算总生存期，在所有统计学检验中P﹤0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1临床疗效及生存性评价
观察组在可行评价疗效例患者中，PR 4例（19.05%），SD 9例（42.86%），PD8例（38.10%），总有效率（ORR）19.05%（10例），疾病控制率（DCR）66.67%（14例）；中位总生存期为（15.3±1.4）月
对照组在可行评价疗效例患者中，PR 1例（4.76%），SD 2例（9.52%），PD4例（19.05%），总有效率（ORR）4.76%（1例），疾病控制率（DCR）33.33%（7例）；中位总生存期为（8.3±0.9）月
2.2 PSA水平
观察组有13例患者PSA下降＞50%，治疗前后PSA中位数分别为78 ng/ml和37ng/ml，两者比较差异有统计学意义。对照组有5例患者PSA下降＞50%，治疗前后PSA中位数分别为77ng/ml和67ng/ml，两者比较差异无统计学意义。
3、讨论
首先去势治疗后失效的主要原因在于，除睾丸外其他器官和组织也具有合成前列腺素的功能，例如肾上腺、肾周围脂肪、前列腺癌细胞本身等等。其次，ADT治疗主要是导致前列腺癌细胞的生长停滞，对于细胞凋亡只是在初始阶段产生轻微的影响，但是体内的前列腺癌细胞完全可以适应体内循环睾酮的去势水平从而重新生长繁殖。此外，体外研究表明ADT治疗后重新生长的癌细胞干细胞标志物的表达增强且迅速寄居于肿瘤内并在AR轴内发生适应性的改变。对于CRPC组织AKT等信号可抑制基质细胞产生的促凋亡信号，在持续的AR信号刺激下PSA的表达不断升高，导致癌细胞在去势环境下继续生存。此外，AR mRNA和蛋白质的过表达是由AR基因的扩增引起的，这也进一步增加了前列腺癌细胞在去势环境下的敏感性。同样，敏感性的提高与AR配体结合域突变密切相关，这些突变使得AR的识别特异性降低，即可与其他一些甾体激素结合而活化。[3]上述机制中，对于AR过表达和获得性功能突变以及共激活物/共阻遏物比例变化的治疗可选用第一代抗雄激素激动剂、拮抗剂转换治疗的方法，又称为“抗雄激素撤退”疗法。临床研究表明20%-25%的CRPC患者经过治疗后血清PSA水平下降。
研究显示，促性腺激素释放激素激动剂治疗了抑制90%以上的循环睾酮和DHT，但是前列腺内的睾酮和DHT浓度只降低了60%-80%。此外，在伴随其他器官转移的CRPC患者转移器官内睾酮水平比原发性前列腺组织高出四倍之多，足以刺激AR依赖基因的表达。所以，在去势环境下前列腺癌细胞可以做出一种适应性的反映，很多研究显示此种适应性反映可通过上调一些转换酶的表达（例如SRD5a1、AKR1C3、CYP17A1等）增加肾上腺皮质前体合成睾酮和DHT。
目前，对于睾酮从头合成途径的概念还不是很清晰，一方面研究显示，经过去势治疗前列腺癌细胞内CYP17表达的上调，即前列腺癌细胞可以在细胞内部推动胆固醇转化为睾酮的整个过程的关键酶变化。另一方面研究显示，前列腺癌细胞内的CYP17并不足以完成自身合成睾酮的全过程，必须依赖于肾上腺前体细胞。但是无论如何，有一种观点是一致的，即CYP17表达或过表达的异常都将导致新的癌细胞生成并完成由胆固醇合成雄性激素的过程，这对于前列腺癌的治疗有着重大的意义。总之前列腺癌细胞的生长离不开雄性激素的支持，二线激素治疗药物联合酮康唑或阿比特龙是新一代推向临床的治疗方法，且具有一定的治疗效果，也是对上述理论的进一步支持，同时由于CRPC患者具有更高的雄激素基线水平，所以对于二线激素治疗由更高的敏感性，在治疗同时监测循环雄激素水平对于诊治也具有一定的指导意义。
参考文献：
[1] Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012. CA Cancer J Clin. 2012；62：10–29.
[2]Attard G，Reid AH，A’Hern R，et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castrationresistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009；27：3742–3748.
[3]de Bono JS，Oudard S，Ozguroglu M，et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment：a randomised open-label trial.Lancet. 2010；376：1147–1154.
作者简介：
叶世华（1986-），男（汉族），住院医师，研究方向：泌尿生殖系统肿瘤的微创治疗，
通讯作者：
刘昌明（1968-），男（汉族），主任医师，研究方向：泌尿生殖系统肿瘤研究。
论文作者:叶世华1,陈如2,刘昌明1（通讯作者）
论文发表刊物:《航空军医》2016年第13期
论文发表时间:2016/8/29
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