梅繁 刘康 刘保林（通讯作者）
（中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211198）
【摘要】 骨骼肌是体内利用血糖最重要的组织，骨骼肌胰岛素抵抗在2型糖尿病的发病中起主要作用。黄酮化合物具有多种生物学活性，其抗糖尿病的作用得到了广泛的研究。深入了解黄酮化合物改善骨骼肌胰岛素抵抗对糖尿病的防治及黄酮化合物的应用具有重要意义。
【关键词】胰岛素抵抗；骨骼肌；黄酮化合物
【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）11-0129-01
胰岛素抵抗（IR）是指胰岛素调节糖脂代谢作用的相对损伤，使得在生理水平的胰岛素产生较低的生物学效应。骨骼肌是机体利用血糖的主要组织，骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病发展的诱发因素，胰岛素依赖（IRS-1/PI3K/Akt）及非胰岛素依赖的途径（如AMPK、肌肉收缩）都可促进骨骼肌糖转运。
黄酮化合物合物普遍存在于植物中，具有广泛的生物学活性，能有效的调节机体糖稳态，发挥抗糖尿病作用，其作用机制可能是减轻了骨骼肌的胰岛素抵抗、炎症、氧化应激状态，促进了骨骼肌的糖摄取。
1.影响骨骼肌胰岛素抵抗的主要因素
1.1 游离脂肪酸
研究表明脂肪酸通过抑制胰岛素信号转导通路，导致骨骼肌胰岛素抵抗的发生。脂质灌注后骨骼肌中IRS-1酪氨酸磷酸化水平显著降低，PI3K活性减弱，Akt磷酸化水平降低[1]。FFA以甘油二酯（DAG）、甘油三酯（TG）、长链脂酰CoA等形式在骨骼肌中异位沉积，也可诱导骨骼肌胰岛素抵抗。DAG进一步激活了PKCβ2和δ，活化的PKC诱导IRS-1 的丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号转导，减弱胰岛素敏感性，从而促进骨骼肌胰岛素抵抗的发生。
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1.2 炎症
机体慢性炎症反应可以导致骨骼肌胰岛素抵抗，TNF-α、IL-6、MCP-1等促炎因子激活骨骼肌细胞内IKKβ/NF-κB、JNK、AP-1等炎症信号通路，促进IRS-1苏氨酸磷酸化，抑制酪氨酸磷酸化，损伤胰岛素信号转导[2]。此外，血浆FFA水平的升高可以通过激活骨骼肌NF-κB信号分子，介导炎症反应的发生，促进骨骼肌胰岛素抵抗。
1.3 线粒体功能紊乱
胰岛素抵抗个体骨骼肌中线粒体呼吸能力减弱，骨骼肌细胞内脂质进一步沉积，损伤胰岛素信号转导通路。PGC-1α是调节线粒体功能的重要核转录因子，细胞和组织通过调控PGC-1α维持机体能量代谢的平衡。研究发现，2型糖尿病患者中PGC-1α的表达量均明显降低[3]。
2.黄酮化合物对骨骼肌胰岛素抵抗的改善作用
EGCG 和ECG 能够改善游离脂肪酸诱导的小鼠骨骼肌细胞胰岛素抵抗，可能通过多条通路：（1）抑制PKC的激活而阻断IRS-1的磷酸化；（2）通过激活AMPK/ACC信号抑制脂质的聚集[4]。
富含花青素的覆盆子萃取物通过作用于AMPK和GLUT4，降低了糖尿病小鼠高血糖，改善了胰岛素敏感性，小鼠骨骼肌中总AMPKα增加，AMPKα Thr172位点的磷酸化水平升高，GLUT4转位也随之增加，促进骨骼肌糖摄取[5]。
槲皮素是通过日常膳食摄取最多的黄酮类物质，研究表明槲皮素增加了肥胖小鼠骨骼肌中GLUT4的表达，减少了JNK的磷酸化以及TNF-α、iNOS的表达，减弱了骨骼肌中的炎症反应，促进了骨骼肌的葡萄糖摄取，改善了肥胖小鼠骨骼肌胰岛素抵抗状态，提高了胰岛素敏感性。
3.结语
产生骨骼肌胰岛素抵抗的因素之间可能相互影响而不是独立存在。黄酮化合物改善骨骼肌胰岛素抵抗也是多靶点多机制的，这也使其广泛的临床应用产生了困难。因此，深入研究黄酮化合物改善骨骼肌胰岛素抵抗的作用机制对于黄酮化合物的开发具有重要意义。
【参考文献】
[1] Yu C, et al. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1)-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle. J Biol Chem 2002, 277: 50230-50236.
[2] Wei Y, et al. Skeletal muscle insulin resistance: role of inflammatory cytokines and reactive oxygen species. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008, 294: R673-680.
[3] Mensink M, et al. Improved skeletal muscle oxidative enzyme activity and restoration of PGC-1 alpha and PPARbeta/delta gene expression upon rosiglitazone treatment in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Obes (Lond) 2007, 31: 1302-10.
[4] Deng YT, et al. Suppression of free fatty acid-induced insulin resistance by phytopolyphenols in C2C12 mouse skeletal muscle cells. J Agric Food Chem 2012, 60: 1059-66.
[5] Takikawa M, et al. Dietary anthocyanin-rich bilberry extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated protein kinase in diabetic mice. J Nutr 2010, 140: 527-33.
论文作者:梅繁,刘康,刘保林（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第11期供稿
论文发表时间:2015/7/27
标签：骨骼肌论文; 胰岛素论文; 磷酸化论文; 化合物论文; 黄酮论文; 酪氨酸论文; 炎症论文; 《医药前沿》2015年第11期供稿论文;