金莹1,2 于锋1
（1中国药科大学 江苏南京 210009；2常州市中医医院 江苏常州 213003）
【摘要】结肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，中医药治疗有其独特优势，可起到减毒增效、提高带瘤生存质量等。大肠癌在中医学中多属“肠覃”，“肠癖”等范畴，常采用清热解毒治法。黄连为毛茛科黄连属多年生草本植物，善去脾胃大肠湿热，本文综述了黄连及其主要成分小檗碱治疗大肠癌及其作用机制的最新研究进展。
【关键词】大肠癌 结直肠癌 黄连
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0372-01
1 大肠癌发病及治疗概况
大肠癌又称结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌和食道癌。在我国常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第五位，女性占第六位。近年来，结直肠癌的发病率呈上升趋势，国内发病的上升速度约为4.8%远远超过国际水平2%。结肠癌随着生长发育逐渐向远处发生转移，有3/4的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，有半数患者最终会发生远处转移。
大肠癌早期多无明显症状，主要临床症状为便秘或腹泻等排便习惯和性质的改变，甚至出现便血或粘液血便，以及大便变形变细、腹胀、腹痛等慢性肠梗阻症状；继而会出现消瘦、乏力、贫血。由于早期症状较微，常易与慢性结肠炎、肠功能紊乱、消化不良、痢疾、痔疮、贫血等病相混淆，应当引起高度警惕。随着大肠肿瘤的发展，可以出现腹水、黄疸、恶液质等严重症状，临床以大肠癌的肝转移常见。目前结肠癌的治疗方法以手术为主，辅以化疗、免疫治疗、中药及其他支持治疗的综合方案，以提高手术切除率，降低复发率，提高生存率。其中中医药治疗结肠癌可起到减毒增效、提高带瘤生存质量等，有其独特优势[1]。台湾[2]、新加坡[3]等地有相关报道，中医辅助治疗是行之有效的治疗方法，越来越多的结肠癌患者趋向于选择中医替代疗法。回顾分析1991-2001年915例进行结直肠癌手术患者的治疗情况，凃小煌等[4]研发现在增加中医中药治疗、免疫治疗等综合治疗的后五年，大肠癌患者术后复发率明显降低，1年、3年、5年生存率具有显著提高。大肠癌在中医学中多属“肠覃”，“肠癖”等范畴，其病因多为脾不健运，湿热蕴毒下迫大肠，热伤肠络，毒邪成痈所致。通过临床对大肠癌的辨症分型，将大肠癌分为脾气亏虚、湿热内蕴、邪毒内蕴、气阴两虚。其中湿热证是大肠癌的重要临床证型，清热解毒化湿是中医治疗大肠癌的重要原则。现代医学认为，大肠的慢性炎症，大肠息肉和腺瘤等与本病有关。研究发现溃疡性结肠炎能使癌变的风险增加约2.4倍；患者病程10年、20年和30年的癌变率分别为2%、8%和18%，“炎性肠病—异常增生—结直肠癌”是CRC发生的重要途径。
2 黄连治疗大肠癌研究进展
黄连为毛茛科黄连属多年生草本植物，是常用中药之一，《神农本草经》记载“主热气目痛，眦伤泣出，肠癖腹痛下痢，妇人阴中肿痛”。本品大苦大寒，应用于湿热痞满、湿热泻痢等，善去脾胃大肠湿热等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆现代应用常用于非特异性溃疡性结肠炎及加味用于结肠癌。黄连中主要化学成分为生物碱，其中小檗碱为黄连中含量最高的生物碱，大量研究表明，小檗碱对许多肿瘤细胞的生长增殖均有明显的抑制作用，其作用分子机制包括：拓扑异构酶毒性、抑制细胞周期蛋白、诱导细胞凋亡、抑制环氧化酶-2（cox-2）和诱导分化等[5]。小檗碱通过作用于Wnt/β-catenin通路抑制结肠癌细胞增殖[6]，通过诱诱导p21表达使结肠癌细胞周期阻滞于G2/M期，通过诱导一系列的生化改变包括线粒体膜电位的损失、细胞色素C细胞质释放、Bcl-2家族蛋白诱导从而多途径诱导结肠癌细胞凋亡[7]。吴柯等[8]研究发现，黄连总碱能抑制二甲肼和葡聚糖硫酸钠联合诱导的大鼠早期异常隐窝的形成及结肠癌的发生。早在2001年国外医学中医中药分册报道：“日本津村研发部汉方与生药学实验室Fukutake M等采用大鼠胃研究对象发现黄连和黄芩对氧化偶氮甲烷（AOM）诱导性异常隐窝病灶（ACF）的形成有抑制作用，进一步实验发现栀子和黄连解毒汤均对AOM诱发的大鼠结肠异常隐窝病灶具有抑制作用。”董立等[11]采用二甲肼诱导的大鼠结肠癌模型，采用形态学的方法测定经过细微分离获得的完整肠腺内细胞的增殖和凋亡变化;采用甲基绿染色和光学显微镜计数中、降结肠异变肠腺病灶(ACF)数目发现黄连、吴茱萸能够明显抑制中、降结肠肠腺内细胞的增殖，提示黄连和吴茱萸水提物能显著抑制结肠癌癌前病变异常肠腺病灶数目。Li XK等[9]在细胞水平上研究发现黄连提取物能浓度时间依赖地抑制结肠癌细胞的增殖和集落的形成，10mg/ml黄连提取物连续作用72能完全抑制结肠癌细胞的生长。清热解毒的代表方剂黄连解毒汤，由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成，孙健等[10]研究发现黄连解毒汤含药血清体外能显著抑制人结肠癌细胞增殖。
改善肠道炎性损伤能降低炎症性肠病相关结直肠癌的发生率，Weidong Li[11]最新报道研究发现黄连中主要成分小檗碱不但能抑制结肠癌的细胞增殖，而且还能抑制AOM/DSS诱导的炎症性肠病相关的小鼠结直肠癌肿瘤的发生率和肿瘤的大小。他们的研究结果提示小檗碱能通过mTOR/AMPK通路抑制结肠肿瘤上皮细胞增殖，这一作用机制与临床常用的抗糖尿病药二甲双胍抗肿瘤机制相似，二甲双胍目前正在进行抗肿瘤的相关临床实验，因此小檗碱作为化学治疗药物抗结肠肿瘤值得期待。上述临床前研究表明，黄连能通过改善肠道炎性损伤能降低炎症性肠病相关结直肠癌的发生率。进一步临床研究发现黄连加味治疗溃疡性结肠炎疗效确切，黄连乌梅汤、云南白药灌肠并用治疗溃疡性结肠炎41例，治疗组总有效率97.56%，对照组总有效率78.13%。吴国发等采用黄连汤治疗慢性结肠炎108例，亦取得满意疗效。
3 结语
综上所述，黄连及其主要成分小檗碱能多途径、多方面抑制大肠癌细胞增殖、促进细胞凋亡和产生细胞周期阻滞，同时临床多采用黄连加味治疗大肠癌及与大肠癌发生发展密切相关的炎症性肠病，疗效确切。
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[11] Weidong Li, Baojin Hua, Hongsheng Lin, Wei Hou, Libin Jia, Matthew R. Young, Nancy H. Colburn. Berberine suppress the colon cancer proliferation through activating AMPK. [abstract]. In: Proceedings of the 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2013 Apr 6-10; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(8 Suppl):Abstract nr 2578.
论文作者:金莹1,2,于锋1
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第36期供稿
论文发表时间:2014-3-12
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