1.云南省大理市大理大学临床医学院；2.云南省大理市大理大学附属医院妇产科 云南大理 671000
【摘 要】B7-H4是新型共刺激分子B7家族的最新成员，其通过负性调节T细胞的免疫应答，使肿瘤细胞产生免疫逃逸，促进肿瘤细胞的生长。根据目前研究发现，B7-H4在卵巢癌组织中过表达，在卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织中低表达或不表达。表明B7-H4有望成为卵巢癌新的肿瘤标记物，且其可成为卵巢癌肿瘤细胞靶向治疗的结合位点。本文就B7-H4与卵巢癌相关性的研究进展作一综述。
【关键词】B7-H4；新型共刺激分子；卵巢癌；肿瘤标记物
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一，由于卵巢位于盆腔深部，早期病变不易发现，而晚期病例缺乏有效的治疗手段，因此卵巢恶性肿瘤致死率居妇科恶性肿瘤首位，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。针对I期卵巢癌，给予及时对症的治疗，患者的治愈率可达94%[1]。若能发现特异的肿瘤标志物，早期诊断可望提高治疗结局。目前，CA125为卵巢癌诊断中最常用的肿瘤标记物，80%卵巢上皮性癌患者血清CA125水平升高，在卵巢癌中其诊断价值已得到公认[2]。但CA125特异性不高，不仅可以在卵巢肿瘤组织中高表达，在患盆腔炎、子宫内膜异位症时均呈升高趋势，且在近半数的早期卵巢癌病例并不升高，故不单独用于卵巢上皮性癌的早期诊断[3]。为了提高卵巢癌患者的早期诊断率，降低病死率，寻找一种新的、可以有效的针对卵巢癌早期诊断、病情的评估及预后的肿瘤标记物具有重要意义。B7-H4为B7家族最新发现的家族成员，多项研究结果表明，血清B7-H4蛋白在早期卵巢癌患者外周血中的表达显著高于CA125含量，与CA125联合检测早期卵巢癌，灵敏性及特异性显著提高。B7-H4的mRNA在正常组织中大量的存在，而在免疫组化结果显示，其在多种肿瘤组织中呈高表达状态，但在正常组织、器官中呈阴性表达。B7-H4蛋白通过抑制T细胞的增值、活化、细胞因子的分泌来调节适应性免疫应答[4，5]，使肿瘤细胞产生免疫逃逸。由此，我们推测B7-H4可能成为诊断卵巢癌新的肿瘤标记物，并可能成为肿瘤靶向治疗的结合位点。本文就近年来B7-H4与卵巢癌相关性的研究进展作如下综述。
一、B7-H4的结构特点与分布
B7-H4[5，6]分子为I型跨膜蛋白，人类B7-H4的cDNA序列长约1.8Kb，位于人染色体1p11.1，在基因组上跨越66kb，并含有六个外显子以及五个内含子，可以通过选择性剪切第六个外显子，形成两个不同的产物。在正常组织中，Northern Blot 分析人B7-H4的mRNA表达于脾脏、肺和胸腺，通过灵敏的RT-PCR分析，人B7-H4的mRNA于胎盘、肝、骨骼肌、前列腺、肾脏、乳腺、卵巢、小肠等组织中也可发现，而经免疫组织化学方法检测人类正常组织中B7H4蛋白的表达为阴性，说明外周组织B7-H4的表达在转录和翻译时有着严格的调控[4-6]。在免疫组织中，B7-H4表达于APC（专职抗原递呈细胞）上，并广泛表达在非淋巴组织上[4]，流式细胞术分析新鲜分离的人T细胞、B细胞、单核细胞和DC细胞的细胞表面并不表达B7-H4，在受体外因子刺激后，却能够诱导表达[4，7，8]。B7-H4在一些恶性肿瘤组织中（卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肾癌、肺癌等）的表达明显高于相应的正常组织，所以推测，B7-H4的表达与肿瘤免疫逃逸相关[8，9]。
二、B7-H4与T细胞免疫应答
活化的T淋巴细胞在抗肿瘤、抗感染、以及自身免疫性疾病方面起着重要作用，而T细胞的活化需要两个不同的信号共同刺激[10]。T细胞活化的双信号理论认为，第一信号是T细胞表面受体识别抗原递呈细胞递呈的抗原肽-MHC复合物所产生的，决定T细胞免疫应答的特异性；第二信号是抗原非特异性的共刺激信号，由T细胞上的共刺激分子与APC表面的配体结合所诱导，启动维持并调节活化级联反应，该信号是T细胞完全活化必不可少的。只有这两种信号同时存在，T细胞的活化系统才能够启动。如果缺少共刺激分子的第二信号，可使T细胞无能，适宜的共刺激信号可以降低T细胞活化时对第一信号的需求，抑制性的共刺激信号可以减弱免疫反应或导致免疫耐受。
目前已知的共刺激分子家族主要来自B7家族、肿瘤坏死家族和细胞因子家族[11-14]。共刺激分子在T细胞或B细胞的活化中能够提供正性或负性调节信号，因此可以促进或抑制T、B细胞的活化。B7家族是最为重要的共刺激分子，来自抗原递呈细胞上的B7家族分子与其在T细胞上的配体CD28家族分子相结合产生协同共刺激信号，该途径被称为经典的B7途径。目前已知的B7家族成员有：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1、B7-DC、B7-H2、B7-H3、B7-H4、和B7-H6。其中B7-H4是最新发现的B7家族成员，根据目前研究，其广泛存在于人的肿瘤组织及肿瘤细胞中，负性调节T细胞的活化，介导肿瘤细胞的免疫逃逸等，因此，B7-H4有望成为肿瘤诊断及临床治疗的潜在靶向分子。但目前B7-H4的受体尚未明确，B7-H4及其受体在机体肿瘤免疫应答中的作用机理有待进一步的研究。
三、B7-H4在卵巢癌上的表达
根据目前国内外研究，B7-H4与卵巢癌的发生联系紧密，Salceda [15]等首次在卵巢癌及乳腺癌中发现B7-H4因子，并进一步采用RT-PCR 技术与蛋白质印迹分析等方法研究B7-H4与卵巢癌的关系时发现，B7-H4 mRNA在卵巢浆液性癌中高表达，高于正常组织中表达量的2倍，在卵巢癌的表面，B7-H4呈现出高度糖基化的表现。在粘液性卵巢癌及交界性卵巢癌组织中，B7-H4 mRNA表达水平与正常组织相当。Tringler[16]等的研究结果表明B7-H4在卵巢浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌中高表达，明显高于粘液性卵巢癌、卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织。Kryczek[17]等研究发现，B7-H4同时在卵巢肿瘤组织周围浸润的巨噬细胞上也有表达，并发现，肿瘤相关巨噬细胞上表达的B7-H4能抑制该细胞对肿瘤相关抗原特异性T细胞的免疫应答，且B7-H4表达阳性的肿瘤相关巨噬细胞与T细胞数目呈显著正相关，同时T细胞数目和肿瘤相关巨噬细胞B7-H4的强度与患者预后呈负相关。由此推测，我们可以通过阻断B7-H4的表达或通过清除B7-H4表达阳性的肿瘤相关巨噬细胞来达到肿瘤免疫的目的。B7-H4在正常组织不表达，而在卵巢癌中高表达的特点，可作为一个很好的抗体靶向治疗的结合位点。
四、B7-H4在卵巢癌诊断上的应用价值
目前，血清肿瘤标记物CA125联合盆腔超声等物理检查为临床上预测及诊断卵巢癌最常用的方法。但CA125特异性较低，对早期卵巢癌的灵敏性仅为27%-66%[18]。Simon[19]等发现，B7-H4在卵巢癌组织中过表达，且与CA125的表达无相关性，其采用 ELASA 分析方法，对卵巢癌、卵巢良性肿瘤及正常卵巢组织中B7-H4蛋白进行检测后发现，联合B7-H4和CA125对早期卵巢癌诊断的特异性高达97%，敏感性为65%。Moore[20]等检测卵巢癌患者血清中B7-H4的水平发现，其在早期卵巢癌中表达的灵敏度为63.4-82.7%，特异度高达96%。与Simon研究结果相一致。窦宇红[21]等采用ELASA 方法检测卵巢癌、卵巢良性肿瘤及健康患者血清中B7-H4及血清CA125水平，发现卵巢癌患者血清中B7-H4的水平明显增多（P<0.05），其水平增高程度及准确率均高于血清CA125。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆因此认为，B7-H4
可作为早期诊断卵巢的重要肿瘤标记物，且其与CA125联合诊断的灵敏性及特异性将大大提高。
五、展望
越来越多的研究发现，B7-H4蛋白表达于多种肿瘤组织中，如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾细胞癌及其他一些肿瘤，B7-H4在肿瘤免疫逃逸机制中发挥了重要作用，该现象在临床应用中，有着广泛的意义及前景，B7-H4在卵巢癌早期诊断中的高灵敏性及特异性表明，其可作为卵巢肿瘤早期筛查的重要的、新的肿瘤标记物，深入研究B7-H4和卵巢恶性肿瘤发生、发展的关系将有很高的临床应用价值，现B7-H4的受体尚未确定，故其参与肿瘤免疫逃逸机制尚未明确，需要进一步深入的研究，这将对肿瘤靶向治疗，产生巨大的意义。
参考文献：
[1] American Cancer Society.Cancer Facts and Figures 2005[online].Atlanta，GA，available.from：URL：khttp：//www.cancer.org/docroot/stt/stt_0.asp.
[2] Bell R，Petticrew M，Sheldon T.The performance of screening tests for ovarian cancer results of systematic review [J].Br J Obstet Gynecol，1998，105：1136-1147.
[3] 谢幸，苟文丽.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：321-324.
[4] Sica GL，Choi IH，Zhu G，et al.B7-H4，a molecule of the B7 family，negatively regulates T cell immunity[J]. Immunity，2003，18（6），849-861
[5] Zang X，Loke P，Kim J，et al. B7x：a widely expressed B7 family member that inhibits T cell activatio [J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，（18） 100：10388一103 92.
[6] Prasad DV，Richards S，Mai XM，et al.B7S 1，a novel B7 family member that negatively regulates T cell activation[J].Immunity，2003，18（6）：863一873.
[7] Choi IH，Zhu G，Sica GL，et al.Genomic organization and expression analysis of B7-H4，an immune inhibitory molecule of the B7 family[J].Immunol，2003，171（9）：4650-4654.
[8] Mao Y X，Chen YJ，Ge Y，et al.Recombinant human B7-H4 expressed in Escherichia coli inhibits T lymphocyte proliferation and IL-2 secretion in vitro[J].Acta Pharmacol Sin，2006，27（6）：741-746.
[9] Krambeck AE，Thompson RH，Dong H，et al.B7-H4 expression in renal cell carcinorna and tumor vasculature associations with cancer progression.and.survival[J].Proc.Natl.Acad.Sci，USA，2006，103（27）：10391-10396.
[10] Bretscher PA. A two-step，two-signal model for the primary activation of prec ursor helper T cells[J]. Proc Acad Sci USA，1999，96，185-190.
[11] Collins M，Ling V，Carreno BM. The B7 family of immune-regulatory ligands.Genome Biol，2005，6（6），223.
[12] Greenwald RJ，Freeman GJ，Sharpe AH. The B7 family revisited. Annu RevImmunol，2005，23，515-548.
[13] Mugler KC，Singh M，Tringler B et al. B7-H4 expression in a range of breastpathology：correlation with tumor T cell infiltration. Appl Immunohistochem Mol Morphol，2007，15（4），363-370.
[14] Dong H，Strome SE，Matteson EL，et al .costimulating aberrant T cell responsesby B7-H1 autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Clin Invest，2003，111（3）：363-370.
[15] Salceda S，Tang T，et al.The immunomodulatory protein B7-H4 is overexpressed in breast and ovarian cancers and promotes epithelial cell transformation[J]. Experimental Cell Research，2005，306：128-141.
[16] Tringler B，Liu W，Corral L，et al.B7-H4 overexpression in ovarian tumors[J].Gynecol Oncol，2006，100（1）：44-52.
[17] Kryczek I，Zou L，Rodriguez P，et al. B7- H4 expression identifies anovel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma[J].J Exp Med，2006，203（4）：871- 881.
[18] Havrilesky LJ，Whitehead CM，Rubatt JM，et al. Evaluation ofbiomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoringfor disease recurrence[J].Gynecol Oncol，2008，110（3）：374- 382.
[19] Simon I，Katsaros D，Massobrio M，et al. B7 -H4 is over-ex pressed in early-stage ovarian cancer and is independent of CA125 expression ［J]. Gynecologic Onco-logy.2007；106（2）：334-341.
[20] Moore RG，Brown AK，Miller MC，et al.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol，2008，108（2）：402-408.
[21] 窦宇红，吴雄君，蒋艳.血清标记物 B7-H4 分子含量变化在卵巢癌诊断中的作用研究[J].药物分析杂志，2010，30（3）：570-572.
论文作者:郭颖1,李海燕2（通讯作者）
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2016年10月第19期
论文发表时间:2017/4/20
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 卵巢癌论文; 卵巢论文; 组织论文; 免疫论文; 血清论文; 《中国医学人文》(学术版)2016年10月第19期论文;