【摘要】 B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia2，Bcl-2）是一种抗凋亡基因，其在调控线粒体凋亡通路中起着重要作用，与各种乳腺癌的发生、发展、分化、转移、预后及治疗密切相关。Bcl-2与乳腺癌患者中的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）正相关，与组织分级负相关,bcl-2高表达使乳腺癌的预后更好。通过对Bcl-2的深入研究，能够为乳腺癌的治疗提供新的靶点。
【关键词】 乳腺癌;细胞凋亡;Bcl-2;乳腺癌治疗
【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）34-0005-02
Research progress of the Bcl - 2 gene in breast cancer Liu Wujia,Qi Yujuan.
Qinghai Province People's Hospital and Oncology,Qinghai xining 810007,China
【Abstract】The B cell lymphoma/leukemia - 2 (B cell lymphoma/leukemia2, Bcl - 2) is a kind of antiapoptotic genes, which play an important role in the regulation of mitochondrial apoptotic pathways, and various breast cancer occurrence, development, differentiation, metastasis, prognosis and treatment are closely related. The Bcl - 2 and breast cancer patients in the estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR), is negatively related to the organization classification, the Bcl - 2 high expression make better prognosis of breast cancer. Through the in-depth study of the Bcl - 2, can provide new targets for the treatment of breast cancer.
【Key words】Breast cancer; Cell apoptosis; The Bcl - 2; Breast cancer treatment
乳腺癌已成为威胁女性健康的恶性肿瘤之一。乳腺癌是中国女性恶性肿瘤死亡第六大原因，其发病率逐年上升。乳腺癌是我国城市女性常见的癌症；在农村，为女性第四大恶性肿瘤[1]。乳腺癌的发病机制不明。已有研究证明细胞凋亡与肿瘤的发生、分化相关。乳腺癌的诱发与受损的乳腺细胞不能正常凋亡，使细胞增生过度相关[2]。Bcl-2是一种抗凋亡基因，在线粒体凋亡通路中起着调控作用。Bcl-2在乳腺癌的表达及功能，诱导癌细胞凋亡，已成为乳腺癌治疗颇具前景的靶点。本文就Bcl-2基因在各种乳腺癌中的研究进展进行综述。
1.Bcl-2在不同病理组织乳腺癌的研究
在浸润性乳腺癌中Hwang [3]等发现Bcl-2表达率为 60%～80%，Dawson[4]等通过研究不同病理类型的乳腺癌发现在组织学分级高及组织分化差癌组织中bcl-2的表达低；在高分化癌组织中Bcl-2高表达。在Huang[5]等对127例浸润性导管乳腺癌切片进行免疫组化研究发现：Bcl-2表达率为68.5%,在绝经前低表达，Bcl-2的表达与组织学分级、淋巴结（腋窝）转移等负相关。这与Dawswon研究结果相一致。Bcl-2在硬癌中的表达明显低于髓样癌。肿瘤的组织学分级、分化、大小、淋巴转移与肿瘤的转移、侵袭相关。Bcl-2可调控乳腺癌细胞中细胞增殖、肿瘤生长及侵袭性，其原因Elesawy[6]提出：Bcl-2高表达，停留于S期的细胞更少，处于G0/G1期的细胞更多，增加了细胞倍增时间，使细胞周期延长，从而细胞增殖减缓；癌细胞的移动性更强与Bcl-2表达缺失相关。Bcl-2对乳腺癌的淋巴结转移及侵袭上的作用，可能为乳腺癌治疗提供新靶点。
2.Bcl-2在各种分子病理分型乳腺癌的研究
根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，在分子水平上将乳腺癌分为4种分子亚型，即管腔上皮A型(Luminal subtype A，ER+/PR+、HER2-)、管腔上皮B型（Luminal subtype B，ER+/PR+、HER2+）、HER2 过表达型（HER2 over-expression subtype，ER-、PR-、HER2+)、三阴乳腺癌(ER-、PR-、HER2-)。在分子水平上的乳腺癌BCL-2表达的状况国内外学者结论相一致：Bcl-2的表达与ER、PR正相关。Wang[7]等发现Luminal A中bcl-2表达为79.2%，Luminal B中Bcl-2表达为77.8%，HER2 过表达型为33.3%，三阴乳腺癌37.5%；her2过表达型和三阴型癌组织低于Luminal A型及Luminal B型中bcl-2的表达，Ali[8]等发现Bcl2在乳腺癌表达为66.99%；但Bcl-2与Her-2不相关[9]。Bcl-2在分子亚型乳腺癌中高表达，其原因Milella[10]等认为：雌激素、Bcl-2蛋白存在共同的信号通路，Bcl-2蛋白受雌激素调节；Bcl-2的表达与ER、PR呈正相关、与HER2不相关的结论这也正好解释了三阴乳腺癌恶性程度高、使用曲妥珠单抗治疗无效、内分泌治疗不敏感、预后差的原因。另外，Bcl2的高表达可能与染色体易位、COX2、Notch-1、及E-钙黏蛋白有关[9]。
3.Bcl-2与乳腺癌预后
3.1 乳腺癌的预后与激素受体、Her-2、肿瘤增殖指数相关[11]。三阴性乳腺癌患者的预后较非三阴性乳腺癌差，这与Bcl-2的表达具有一致性。国内外研究均表明，Bcl-2阳性者在无病生存率（disease-freedsurvival，DFS）及总生存率（overall survival，OS）上明显优于Bcl-2阴性者。Hwang[3]等研究发现Bcl-2阳性者的 OS 无论是单因素分析（HR＝0.361；95% CI0.306～0.426；P＜0.001）还是多因素分析（HR＝0.417；95% CI：0.417～0.705；P＜0.001）明显优于 Bcl-2阴性者。Dawson [4]等表明，Bcl-2可作为乳腺癌患者预后指标，阳性患者预后较好。值得深究的是在三阴性乳腺癌中Bcl-2高表达但预后较差。
3.2 Bcl-2表达在不同病理组织乳腺癌中与组织分级呈负相关[12]，其预后好因素与组织分化好，组织学分级低，bcl-2的表达高相关。YU[13]等发现绝经前Bcl-2表达较低，组织学分级、临床分期、脉管癌栓、肿瘤大小与Bcl-2的表达呈负相关，说明Bcl-2的表达可作为乳腺癌的预后因素。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Huang[5]等发现，Bcl-2低表达乳腺癌患者术后更易复发，支持Bcl-2高表达预后较好的结论。
4.Bcl-2在乳腺癌治疗的应用
对乳腺癌化疗疗效影响的原因之一：抗肿瘤药物产生耐药。国内外体外实验显示Bcl-2表达增高能使肿瘤细胞诱导铂类等化疗药物耐药[14]，抗肿瘤药物药敏实验能够对乳腺癌患者是否耐药进行有效预测，同时对Bcl-2的表达测定能够为抗肿瘤药物药敏实验结果提供有价值的参考，能有效地指导化疗。在乳腺癌治疗中内分泌治疗地位尤为突出，Bcl-2表达情况与患者内分泌治疗的有效性相关，能够指导选择最佳治疗方案，Lyng等[15]已能通过BCL-2表达预测一些抗雌激素药物的治疗效果。目前乳腺癌的靶向治疗已诠释了精准治疗精髓，但Her-2的表达率低及可能产生耐药，使抗Her-2治疗受到局限，但化疗与靶向治疗及Bcl-2的基因治疗三者互补性较好，从而使Bcl-2的基因治疗前景广阔。目前，已有不少体外实验证实了反义寡核苷酸技术、Bcl-2蛋白抑制剂可诱导乳腺癌细胞凋亡及逆转化疗耐药性的作用。Bcl-2的BH3类似物ABT-199证实了其对部分白血病细胞和雌激素受体阳性乳腺癌细胞有较好的凋亡诱导作用[16]。另外，BCL家族蛋白在细胞免疫反应中有突出作用，免疫介导抗乳腺癌治疗正成为一个热点研究方向。
5.小结
在线粒体凋亡通路中Bcl-2基因起着抗细胞凋亡的作用，乳腺癌中Bcl-2高表达有着较好的预后。Bcl-2受雌激素调节机制目前未明，需进一步研究；乳腺癌的肿瘤增殖、侵袭性与Bcl-2表达相关性亦需进一步研究。由于在乳腺癌中Bcl-2高表达诱导肿瘤细胞对化疗药物的耐药，故Bcl-2可作为预测乳腺癌患者是否耐药提供有价值的参考；Bcl-2的过表达与患者对内分泌治疗是否有效具有一致性，能够为患者指导选择最佳治疗方案；抑制Bcl-2调控线粒体凋亡通路，可作为乳腺癌一种新的基因治疗靶点，研究和开发bcl家族相关靶向药物为乳腺癌治疗提供新手段。
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论文作者:刘五甲（通信作者）,祁玉娟（审校）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年12月第34期
论文发表时间:2016/12/6
标签：乳腺癌论文; 细胞论文; 凋亡论文; 肿瘤论文; 受体论文; 雌激素论文; 组织论文; 《医药前沿》2016年12月第34期论文;