付玲珠 张丽 朱晨 张平
（正大青春宝药业有限公司；浙江杭州310023）
摘要：百草枯中毒能引起消化道等多器官功能损伤，尤其具有嗜肺性。其中毒引起的肺纤维化往往不可逆，参与肺纤维化的众多细胞因子中，TGF-β被认为是致纤维化的关键性细胞因子，本文主要就百草枯致肺纤维化关于TGF-β信号转导通路进行探讨，为治疗肺纤维化开辟潜在途径。
关键词：百草枯；肺纤维化；TGF-β；细胞信号通路
百草枯(Paraquat，PQ)又称对草快、克芜踪，化学名１-１-二甲基-４-４-联吡啶阳离子盐，是一种快速灭生性除草剂。百草枯对人毒性极大，多经口服及皮肤接触中毒，能引起消化道等多器官功能损伤，尤其具有嗜肺性[1]，肺中存在着多胺摄取及其转运系统，百草枯有着与多胺类似的结构，可竞争性抑制多胺类物质的摄取和聚集，故肺成为百草枯中毒损害的主要器官，其中毒引起的肺纤维化往往不可逆[2],[3]。
1、百草枯致肺纤维化
1.1百草枯中毒发展
百草枯自1962年首次作为除草剂使用后，各地报道的PQ中毒病例逐年增加，已成为目前人类急性中毒死亡率最高的除草剂。口服PQ 已成为目前一种常见的自杀手段[4]。PQ中毒患者病死率极高，有国外文献称死亡率可达60%~70%[5]。PQ口服吸收入血后迅速随血液循环分布至全身各组织器官，其中以肺脏含量最高，为其他部位6~10倍[6]。
消化系统为口服百草枯中毒早期症状，可出现口腔粘膜、舌粘膜充血糜烂。第二阶段，中央区肝细胞、近端肾小管、心肌、骨骼受到损伤。第三阶段，主要集中在肺组织内，一般在吞服后2～14天明显表现症状。表现为早期肺泡上皮细胞受损，肺泡内出血水肿，炎症细胞浸润。百草枯中毒可造成急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，晚期则出现肺泡内和肺间质的纤维化，患者多死于多脏器功能衰竭或呼吸衰竭。
1.2肺纤维化的发展
肺纤维化是肺组织受到各种急、慢性肺损伤后组织修复过程中肺成纤维细胞大量增生和细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）沉着，最终导致肺组织结构破坏、功能严重受损的一系列复杂过程[7]。肺纤维化的形成过程，一般可概括为三个阶段：即肺泡炎期、肺损伤期和肺纤维化期，其中慢性肺部炎症是基本的病理基础。早期损伤阶段，表现为肺泡上皮细胞急性损伤；晚期增殖阶段，表现为炎细胞渗出，肺泡炎，肺水肿和最终的肺纤维化[8]。肺纤维化以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征[9]，持续的炎症反应可促进肺成纤维细胞的过度分裂增殖，加速成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化及ECM在肺间质的异常积累，进而导致肺纤维化的形成。并且导致各种细胞因子分泌失调，进一步激活信号转导通路，从而加剧肺纤维化的发生。
2、TGF-β与肺纤维化
参与肺纤维化的众多细胞因子中，TGF-β被认为是致纤维化的关键性细胞因子[10]，在TGF-β超家族中以TGF-β1的致纤维化作用最强。它参与肺纤维化的诱导、启动并制约着肺纤维化的发展方向。组织损伤早期TGF-β1作为炎性因子，诱导中性粒细胞等炎性细胞的趋化，加重炎症反应，导致组织破坏；组织修复期，TGF-β1 作用转为抑制炎症和促进修复，但过度的TGF-β1表达导致持久和严重的间质纤维化[11]。但TGF-β1的单独作用并不能直接诱导胶原和基质的合成，引起肺纤维化的发生，必须通过其胞内信号转导才能完成促纤维化作用。
2.1 TGF-β/Smad通路与肺纤维化
TGF-β1有经典的Smad和非Smad通路，Smads蛋白是TGF-β1与其细胞表面受体结合后的胞内激酶底物，在将信号传导至细胞核的过程中起关键作用，根据在信号转导作用中的不同，可将其分为受体调节型(R-Smads，主要包括Smad2、Smad3)、共同中介型(C-Smads，即Smad4)和抑制型(I-Smads，包括Smad6、Smad7)三类[12]。活化后的细胞因子TGF-β1与TGF-βⅡ型受体（TGF-βRⅡ）结合后使其自身磷酸化激活，并结合TGF-βRⅠ，同时被TGF-βRⅡ磷酸化，之后形成TβRⅠ-TβRⅡ复合物，进入胞浆，而TGF-βRⅠ磷酸化激活细胞内R-Smads（Smad2和Smad3），再与Smad4结合，转入核内调节一系列基因的表达，包括基质表达和细胞分化、增殖。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆而Smad7能够与TGF-βRⅠ牢固结合，可竞争性抑制Smad2、Smad3磷酸化，从而终止TGF-β1的信号传导。
2.2 TGF-β/MAPK通路与肺纤维化
TGF-β1还可能诱导非Smad信号通路，包括MAPK通路成员JNK、p38、p42/44 以及PI-3激酶通路。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是信号从细胞表面传导至细胞内的重要传递者，包括ERK(细胞外调节蛋白激酶)、P38、JNK(应激活化蛋白激酶)和ERK5四个亚族。MAPK既是细胞分化与增殖信号传导的共同通路，又是成纤维细胞中多种信号向核内传递的共同途径。近年来的研究表明，肺纤维化的发生与ERK、P38、JNK等信号通路的激活有关。TGF-β可使ERK、JNK活化，其中JNK可以被TGF-β1激活，在肺成纤维细胞基质过度分泌过程中发挥重要作用，可以使Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加[13][14]。ERK通路的激活可抑制细胞凋亡，ERKl／2可经由TGF-βRⅠ、TGF-βRII受体活化，活化的ERKl／2通过级联反应将信号转导至细胞核，调控基因表达，导致成纤维化细胞的增殖及胶原过度的沉积[15]。
百草枯所致的特发性肺纤维化的发病机制至今尚未完全阐明，临床上缺乏有效的治疗方法，不能从根本上治愈，积极探索可能的致病机制显得尤为重要。TGF-β信号通路是百草枯致肺纤维化的主要信号转导通路。因此，TGF-β信号通路可以成为治疗百草枯致肺纤维化的潜在新靶点，但仍处于初步探索阶段。
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论文作者:付玲珠,张丽,朱晨,张平
论文发表刊物:《医师在线》2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/9/28
标签：百草论文; 细胞论文; 信号论文; 肺泡论文; 细胞因子论文; 损伤论文; 激酶论文; 《医师在线》2018年6月下第12期论文;