曹 杨1 焦艳军2
1.山西医科大学口腔医学系 山西太原 030001；2.山西医科大学附属第一医院口腔科 山西太原 030001
摘要：糖尿病患者的种植修复往往存在一个较高的失败率和较差的初期骨结合，影响种植牙的成功。因此，本文就糖尿病对颌骨骨质形成和吸收、种植体骨结合影响以及如何提高糖尿病种植成功率进行综述。
关键词：糖尿病；种植体；骨质疏松；骨结合
种植牙因具有人工牙根作支撑，坚固耐用，不损及邻牙，咀嚼效率高，异物感小，且具有良好的美学效果和功能修复的优点，受到缺牙患者的青睐。然而，在临床中，内分泌紊乱患者对于开展种植治疗是极为不利的。糖尿病 （diabetes mellitus，DM）患者病情在未得到良好控制的情况下，种植体成功率不容乐观。DM为一种常见的代谢性疾病，是由于胰岛素缺乏和（或）胰岛素生物作用发生障碍导致糖代谢紊乱，可发生不同程度的骨量减少、骨愈合延迟、骨组织改建和矿化不足，甚至骨质疏松进而严重影响着种植牙的成功。因此，如何能够提高DM患者牙种植成功率是目前口腔种植领域的难点也是热点，广大学者对此进行了深入的研究，本文就DM对口腔种植体的可能影响机制作一综述。
1、DM对颌骨的影响：
DM病人的代谢紊乱，包括高血糖、低血钙、代谢性酸中毒和胰岛素不足。DM患者持续的高血糖不仅会影响骨质形成，也会增加骨质吸收。
血糖控制不佳的DM患者，尿中可排出大量葡萄糖，且钙、磷等矿物质也会随尿液流失低浓度血钙可继发性引起甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素（PTH）分泌增多，刺激破骨细胞，导致骨质脱钙及骨质疏松。因此，糖尿病患者需要严格控制饮食、多运动，使血糖控制在理想状态，避免造成钙摄取不足，进而减少骨质丧失。梁军波等[1]表明，高血糖可抑制成骨细胞分化和钙质沉积，使骨质形成减少。Kotsovilis S认为[2]，高血糖会降低机体免疫力，微血管病变会造成血液循环障碍，使胶原合成减少，胶原酶活性增高，造成骨质形成减少，骨质丧失增加。骨组织形态学研究显示[3]，糖尿病患者骨形成的速度仅为正常人的24%。
糖尿病性骨质疏松症（Diabetic Osteoporosis，DOP）是因DM患者体内代谢因素改变导致的骨组织结构改变，以骨量减少和骨微结构破坏为特征，进而骨脆性增加及骨折易发，为临床症状的全身性骨代谢疾病，是DM在骨骼系统中出现的并发症。颌骨与骨质疏松间存在着一定的相关性[4、5]。颌骨是全身骨代谢最活跃的部位，与全身的骨质疏松状态具有高度的相关性。所以，DM患者的颌骨骨质疏松，表现为牙槽嵴吸收，牙槽骨骨密度降低，骨小梁细小，排列紊乱，骨髓腔增大，骨量减少[6]。
糖尿病患者体内骨蛋白可发生糖化修饰作用，可造成破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的影响。其原因：一方面，DOP患者高浓度的糖基化终产物（AGEs）减弱成骨细胞的增殖，同时抑制成骨细胞分化，导致成骨细胞的数量减少，活性降低，成骨作用减弱，使骨吸收大于骨形成，导致骨质疏松；另一方面，AGEs也可刺激单核/巨噬细胞、内皮细胞释放炎性因子，使破骨细胞活性提高，进而加速骨吸收。Mellado Valero等[7]研究结果认为：持续的高血糖会抑制成骨细胞分化，降低碱性磷酸酶活性，延迟骨质沉积和矿化。
胰岛素是一种多功能的蛋白质激素，可以通过抑制肝脏葡萄糖生成、刺激内脏组织对葡萄糖的摄取、促进外周组织对葡萄糖的利用来降低血糖。胰岛素在骨代谢过程中发挥重要作用，可以通过直接和间接两个途径来调节骨代谢。胰岛素可以直接刺激成骨细胞生产细胞外基质，也能够通过并调节胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor-1，IGF-1）的表达，进而调控成骨细胞的增殖和分化来间接调节骨的生成；同时，成骨细胞表面有胰岛素受体（Insulin Receptor，INSR）和IGF-1受体。通过与INSR结合而刺激骨细胞增殖，促进成骨细胞内氨基酸蓄积、骨胶原合成，从而分泌骨基质。胰岛素不足或胰岛素抵抗时可致直接刺激作用减弱，成骨细胞数目减少、活性降低，抑制成骨钙素合成，引起骨质疏松。Wu YY 等通过组织学分析发现，胰岛素能够改善糖尿病大鼠胫骨种植体周围骨质生成，也可提高种植体-骨接触率。有研究表明，通过注射胰岛素将糖尿病动物模型的血糖控制在正常水平后，糖尿病组骨基质的形成能达到对照组水平。但是也有研究表明：胰岛素治疗对种植体周围骨结合的改善作用有限。胰岛素通过与成骨细胞表面的受体结合发挥调节作用，然而，糖尿病患者体内胰岛素绝对或相对缺乏，使得成骨作用减弱。
2、DM对种植体骨结合的影响
自瑞典学者Brnemark教授提出的骨结合（osseointegration）理论得到认定至今，已有三四十年的历史。骨与种植体界面结合的机制至今仍不是很明确，有研究发现，在骨与种植体之间有一层无定型物质层，这层物质由蛋白聚糖和氨基葡聚糖组成，但连接机制尚不清楚，牙槽骨中突出的胶原和细胞与种植体表面被这一无定型物质分隔。随着种植技术以及材料的飞速发展，国内外学者对骨结合也深入的进行了研究。车道闯等研究证实：糖尿病动物种植体的骨整合，与正常的骨形成相似，但糖尿病组与种植体的骨结合率下降。DM患者骨结合率下降可能的原因是：组织愈合延迟和种植体周围形成骨质量有关。有观点认为，其对种植体骨结合虽有影响，但仅表现为时间上的延迟；靳芳芳等[14]通过在建立兔的骨质疏松模型后，在其胫骨植入种植体发现，虽然对照组2周即有明显新骨形成，但经过8周后，实验组也可发现新骨直接包绕在钛种植体表面，并且随时间延长，新生骨质增多，因此他们认为即使DOP患者，种植体仍可与骨形成良好结合，只是骨组织形成时间延长。但Sakakura等通过放射测定骨密度的方法发现，骨质疏松种植体周围骨虽达到骨整合，但植入体周围骨密度明显降低。
种植体周围新生骨表现为更无序、更不成熟的状态，提示骨愈合不良。组织学研究发现，在植入HA种植体后的愈合初期，远离骨膜区域的新生骨的形成受到DM的抑制，但在靠近骨内外膜的区域内，仅表现出骨基质矿化水平的下降。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆种植体周围的新生骨表现出更不成熟，呈更无序的状态，提示新生骨的性质不同]。孙长玲等对糖尿病大鼠种植体周围骨组织的研究发现：术后14d时，非DM组种植体周围新生骨容积低于实验组，但DM组种植体周围新生骨显示为未成熟的编织骨，非DM组则表现为板层骨；术后30d时，DM组种植体周围的编织骨被薄层的板层骨取代，但骨容积显著低于对照组。
3、糖尿病患者牙种植的临床现状
DM病情在未得到良好控制的患者，种植术后易发生种植体周围黏膜炎和种植体周围炎，导致牙种植的失败。长期以来，临床上对DM患者的牙种植一直持比较谨慎的态度。随着研究的深入，多数研究者认为，血糖得到良好控制，DM并非种植体植入术的绝对禁忌症。在前瞻性研究中，血糖控制良好的DM患者，牙种植体的生存率能够获得较为理想的结果。回顾性研究资料显示，DM患者在血糖控制良好、合理抗感染的情况下，种植体植入后获得了临床上可以接受的效果（种植体1年以上的成功率在85．6％-94．3％之间）。这些结果可以表明，在病情得到良好控制的前提下，糖尿病患者完全可以接受牙种植。另外，提高糖尿病患者牙种植成功率的方法：主要取决于三方面：一、加强抗感染；二、有效地降低高血糖，减少对局部组织愈合的影响；三是改善糖尿病患者种植区颌骨的条件。
3.1、加强抗感染
DM患者长期处于高糖环境中，免疫功能低下，因而可造成机体的防御能力降低，导致其易感性明显增高，因此加强抗感染治疗，对于DM患者在种植体植入后，就显得至关重要。除全身治疗以外，口腔局部治疗同样不容忽视。徐晓明等[20]研究发现，术后应用洗必泰冲洗，保持口腔卫生，可明显改善2型DM患者种植体的稳定性，从而达到种植体骨结合。吴霞等表明，口腔牙槽骨来源的成骨细胞可转运多种抗生素，并且经转运过的抗生素仍具有杀菌作用，表明：通过人工种植牙给药，是完全可行的。刘洪臣设计出一种全新的种植体，其种植体内可以放入药物，在种植体植入颌骨后，其内部的药物扩散到周围组织，经过骨组织吸收后，可达到局部及全身治疗的目的。因此，选择合适的且具有细胞穿透力的抗生素置入该种植体内部，有望在种植体周围发挥更好地抗感染作用。
3.2、有效降血糖
血糖的控制是糖尿病治疗的主要内容，血糖的控制也有利于种植体的愈合。糖化血红蛋白是反应患者最近2—3个月平均血糖水平。2型DM患者在牙种植前6—8周开始监测血糖，并且糖化血红蛋白值小于7％，有助于提高骨结合。当前，胰岛素是应用于DM患者牙种植后的主要药物，王宝岗等报道：建立实验性2型DM大鼠模型，在其大腿上行种植术，同对照组相比，骨与种植体的接触面积减少了50％，而使用胰岛素后，接触面的超微结构与对照组类似，且骨结合增加。结果显示：持续的高血糖阻碍了种植体周围骨的恢复，正常的新陈代谢可提高种植体骨结合的成功率，血糖控制对2型DM患者牙种植预后的起到积极的作用。当然，我们不能仅以血糖下降水平为标准，还要考虑到对合并症的治疗及相关骨组织的保护。
因此选择合适的降糖药物，有效提高局部药物浓度，可局部更好的降低血糖，减少对种植体周围骨结合形成的影响，提高DM患者行牙种植的成功率。
3.3、改善糖尿病患者种植区颌骨的条件
在临床工作中，种植区骨量不足，经常会遇到。骨量不足严重影响种植手术的进行以及其后期修复。对于骨量不足的患者，会导致选择种植体时严重受限，常规选用较细或较短的种植体，并且往往需要通过增加骨量来弥补骨缺损。例如上颌后牙区骨质吸收后上颌窦底距颌骨嵴距离不足，需用植骨材料提升上颌窦粘膜。而前牙区骨量不足的患者在进行种植修复时，对美学效果有较高的要求，通常也需要植骨。自体骨移植虽有较好的效果，但其受限于组织来源不足，并且也会给患者带来更多痛苦，同时增加了手术的风险。异体骨和异种骨因具有抗原性，植入后易发生排斥反应，也不能得到广泛的应用。
有学者经过实验研究认为，骨组织工程技术可以避免排斥反应，对机体损伤小，是有效增加骨量的方法，提出：脂肪干细胞（Adipose-Derived Stem Cells，ASCs）具有多向分化潜能、来源丰富、易于获取、取材时对机体损伤小、体外扩增能力强、而且不涉及伦理和法律限制，是理想的组织工程种子细胞。ASCs成骨分化能力已被大量实验证实，将ASCs局部应用于种植体周围可能是提高糖尿病缺牙患者的种植成功率的理想方案。有望解决糖尿病患者种植修复困难的难题，因而在口腔种植中有着广阔的应用前景。ASCs因其具有特殊生物学特性，成为组织工程学研究的新热点。随着对其更多特性及分子机制的深入研究，ASCs有希望成为骨组织工程中良好的种子细胞，为骨量不足患者的种植修复提供一种有效的治疗方法。同时利用组织工程技术，将ASCs与Bio-Oss复合物结合植于种植体周围，可极大改善植骨效果，提高种植体骨结合的成功率。
参考文献：
[1]梁军波，徐春丽，潘伟波，等.高血糖对成骨细胞增殖分化影响的实验研究[J].医学研究杂志.2012，41（3）：117-120.
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[4]闫娜，李金源.骨质疏松对颌骨及股骨不同影响的研究进展[J].河北联合大学学报（医学版）.2013，15（2）：173-174.
[5]刘澍，林梓桐，王铁梅.计算机图形技术分形维数对骨质疏松症的口腔颌骨骨微结构研究现状[J].口腔医学研究.2013，10（7）：682-684.
[6]Sidiropoulou-Chatzigiannis S，Kourtidou M，Tsalikis L.The effect of osteoporosis on periodontal status，alveolar bone and orthodontic tooth movement.A literature review[J].J Int Acad Periodontol. 2007，9（3）：77-84.
[7]Mellado-Valero A，Ferrer Garcia JC，Herrera Ballester A，et al.Effects of diabetes on the osseointegration of dental implants[J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2007，12（1）：E38-43.
论文作者:曹杨1,焦艳军2
论文发表刊物:《健康世界》2015年23期
论文发表时间:2016/2/29
标签：患者论文; 胰岛素论文; 细胞论文; 血糖论文; 骨质论文; 组织论文; 糖尿病论文; 《健康世界》2015年23期论文;