（1云南省第一人民医院神经内科 云南昆明 650032）
（2云南省第一人民医院临床基础医学研究所 云南昆明 650032）
【摘要】近几年遗传性痉挛性截瘫在分子遗传学方面取得了很大的进展，已定位了16个基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示其分子发病机制提供了线索。
【关键词】遗传性痉挛性截瘫 基因 研究进展
【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）36-0106-02
遗传性痉挛性截瘫(HSP或SPG)，又称Strtimpell-Lorrain病，是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统变性疾病，按SPG临床表现不同分为两型，即单纯型和复杂型。按遗传方式不同，SPG可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和x-连锁隐性遗传(XR)，其中以AD遗传最为常见。近几年AD—SPG在分子遗传学方面取得了很大的进展，到目前为止，已定位了16个AD-SPG疾病基因相关位点，其中10个疾病基因已被克隆。新基因位点的发现及疾病基因的克隆，进一步完善了基因诊断并为揭示SPG的分子发病机制提供了线索。
atlastin 基因与SPG3A：SPG3A在AD?SPG中发病率仅次于SPG4，约占AD-SPG的10％，而在青少年起病的AD.SPG中SPG3A是最常见的。SPG3A定位于14号染色体，含14个外显子，全长69 kb，编码的atlastin蛋白主要在中枢神经系统表达，与鸟苷酸连接蛋白1(GBPl)有很高的同源性。atlastin蛋白含558个氨基酸，作为GTP酶家族的成员，在囊泡转运中对神经递质和神经营养因子的转运至关重要。
目前已发现SPG3A的14个外显子上超过20种不同的突变，包括大多数的错义突变、单核苷酸插入突变以及缺失突变[1]，而这些突变导致SPG3A的机制尚未明确部分研究显示SPG3A患者的atlastin蛋白改变破坏了其GTP酶的活性或者改变aflastin蛋白与其他蛋白的相互作用，使其不能行使囊泡转运功能而导致SPG3A。
spastin基因与SPG4：SPG4在SPG中最常见，约占AD.SPG的40％。SPG4定位于染色体2p，其致病基因spastin含17个外显子，全长110 kb，编码的spastin蛋白含616个氨基酸和两个主要功能区域，包括N端的微管相互作用和内涵体转运(MIT)区域及c端高度保守的与多种细胞活性相关的ATP酶(AAA）区域。N端的MIT区域在囊泡运输及微管运动中起重要；而AAA盒决定了spastin蛋白的ATP酶活性。作为AAA蛋白家族成员，spastin在蛋白复合物装配、分解和功能上起分子伴侣作用，参与一系列不同的细胞活动，包括蛋白变性、蛋白转运、细胞循环、组织生长和基因表达等[2]。
目前研究认为SPG4的发生可能是由于错义突变和缺损突变造成SPG4单体型不足[3]。此外，也有研究认为SPG4的发生可能与基因AAA区域错义突变导致spastin蛋白与转染细胞的微管相连并引起星体消失和粗大核周束形成，长轴微管细胞骨架调控受损[4]。
NIPAl与SPG6：SPG6是一种少见的AD-SPG类型。SPG6定位于染色体15q，目前为止对9个家系通过全基因扫描，4个家系被定位于NIPAl。9个家系中包含影响3个NIPAl核苷酸的4种不同的改变(e.134CNG、c.298GNA、c.316GNA、c.316GNC)。其中134及316核苷酸的重复性改变是突变热点，占所有SPG6的88％。NIPAl mRNA在人体内的表达很低，但主要集中在脑内。NIPAl的功能尚未阐明，已证实其不含有致病的AAA区域或者GTP酶区域。Chai等提出NIPAl作为一种受体或者转运体起作用，通过改变信号转导或者小分子物质转运而致病。
KlAA0196和SPG8：1999年，Hedera等首先将SPG8定位于染色体8q，并将关键突变部位缩小在6.2cM区域，在此基础上Valdmanis等对6个定位于8q染色体上SPG8家系进行候选基因分析，并在K／AA0196基因上发现了3种点突变，分别为P.V626F、An L619F及N47lD。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆其中P.V626F突变在4个家系中均检测到，可能为突变热点。KLAA0196基因包含28个外显子，涵盖59.7kb等位基因，编码的Strumpellin蛋白含l 159个氨基酸(strumpel]in)。α-螺旋是高度保守的结构，SPG8突变导致了α-螺旋内氨基酸序列的改变从而致病。研究认为血影蛋白具有不同拷贝的重复序列15～20个不等，这些重复序列能在细胞内形成多聚物或参与各种细胞活动，如通过连接蛋白与细胞膜相互作用，这种作用形成的网络结构及稳定性在囊泡运输中起重要作用。
KIF5A与SPGl0：SPGl0是AD.SPG的罕见类型，约占3％。1999年，Reid将SPGl0定位于染色体12q，并将其关键突变区缩小在9.2 cM内。2002年，Reid等进一步在该家系中发现在染色体12q13KlFSA基因突变。KIFSA基因编码神经驱动蛋白重链，神经驱动蛋白在神经系统的轴浆运输中起重要作用，KIFSA基因突变导致神经驱动蛋白重链的分子马达功能改变而致病。
HSP60基因与SPGl3：2000年，Fontaine等将SPGl3定位于染色体q24-q34。
目前SPGl3发病机制尚不明确，可能因为HSP60基因发生突变后引起单体型不足，降低了作为线粒体分子伴侣的HSP60蛋白的活性，特别是在应激状态下；也可能是突变的HSP60蛋白破坏了蛋白的亚基间的变构协同作用，从而产生显性负性效应。
BSCL2／seipin基因与SPGl7：Silver综合征属于常染色体显性遗传的复杂型SPG，最早在1966年两个英国家系中被发现，以双下肢痉挛伴随明显的无力及双手小肌群的萎缩为特点。2001年一种新的SPG(Silver综合征)疾病基因被定位于染色体11q12-q14，并定义为SPGl7。BSCL2基因包含11个外显子，编码seipin蛋白。Seipin蛋白是内质网的膜内在蛋白，在中枢神经系统的大部分区域都有表达，突变基因编码的seipin蛋白糖基化过程受影响，容易高度聚集并被蛋白酶降解，最终导致了神经变性而致病。
REEPl基因与SPG31：SPG31是AD-SPG的常见类型，约占SPG4和SPG3A阴性AD.SPG患者的6.5％，占单纯型AD-SPG的7.2％。REEPl基因定位于染色体2p12，由7个外显子和两个跨膜区域(TMl和TM2)以及一个高度保守的蛋白区域TB2／DPI／HVA22组成，其中HVA22是与热休克蛋白基因类似的应激诱导基因，从而认为REEPl具有与热休克蛋白类似的分子伴侣作用。
ZFYVE27与SPG33：2006年，Mannan等用酵母双杂交检测法识别了5种spastin伴侣蛋白基因，其中就有ZFYVE27，并进一步在一个AD-SPG家系中发现10q24.4上的ZFYVE27基冈错义突变，在除外SPG9及SPG27突变之后，将ZFYVE27基因定义为SPG33。ZFYVE27基因包含13个外显子。ZFYVE27蛋白是FYVE.finger区域蛋白家族的成员，其FYVE.finger区域与spastin的N端相互作用，参与内体运输过程，研究证明当ZFYVE27上C端的FYVE—finger区域错误折叠时，ZFYVE27蛋白作为spzistin伴侣蛋白的作用发生改变，使得神经轴突运输障碍而致病。
SLC33A1与SPG42：2008年，Lin等对一个中国SPG家系进行连锁分析，将疾病基因定位于染色体3q24-q26，并对候选基因筛查，发现SLC33A1基因上的一个错义突变，进一步证实该突变为致病突变。SLC33A1基因编码乙酰辅酶A转运体，其在神经轴突的生成及维持中起重要作用，该家系的错义突变使得乙酰辅酶A转运体蛋白113号丝氨酸变为精氨酸，最终导致其功能障碍而致病。
综上所述我们推测各型AD-SPG可能的共同致病机制为：各型SPG基因突变导致其编码蛋白与spastin蛋白N端(MIT)的正常结合受损，在spastin行使微管调节功能时，其伴侣蛋白作用受损，不能正常的进行微管切割及捆绑，最终导致细胞内微管聚集，细胞骨架被破坏，引起神经变性而致病。
参考文献
[1]Meijer IA，Dion P，Laurent S，et a1.Characterization of a novel SPG3 A deletion in a French-Canadian family.Ann Neurol,2007，61：599-603.
[2]Depienne C，Fedirko E，Forlani S,et a1.Exon deletions of SPG4 are8 frequent cause of hereditary spastic paraplegis.J Med Genet ,2007，44：28l-284.
[3]Salinas S,Carazo-Salas RE，Proukakis C，et a1.Sprain and microtubules：functions in health and disease.J Neurosci Res,2007，85：2778-2782.
[4]Roll-Mecak A.Vale lid.Structural basis of microtubule severing by the hereditary spastic paraplegia protein spastin.Nature，2008，45l：363-367.
论文作者:郑昆文1,张雯2（通讯作者）,沈涛2,武绍远1,丁里
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第36期供稿
论文发表时间:2014-3-12
标签：基因论文; 蛋白论文; 突变论文; 染色体论文; 家系论文; 微管论文; 区域论文; 《医药前沿》2013年第36期供稿论文;