（首都医科大学电力教学医院 北京 100073）
【中图分类号】R378.14 【文献标识码】B 【文章编号】1003-5028（2015）6-0786-01
随着β内酰胺抗生素的广泛应用，各种细菌对其耐药性也不断增加，这成为全球性临床用药的一大难题。研究发现细菌对β内酰胺类抗生素的耐药机制主要有质粒介导或染色体突变使细菌产生β内酰胺酶，破坏β内酰胺环，使抗生素失活；革兰阴性菌细胞外膜通透性降低，阻碍抗生素进入细菌内膜靶位，即改变细菌外膜蛋白，抑制抗生素的吸收；抗生素的作用靶点的改变使抗生素无法与之结合或降低药物与靶位点的亲和力。上述机制中，临床意义最大的是产生β内酰胺酶，其与β内酰胺类抗生素联合起来应用，通过β内酰胺酶抑制剂抑制细菌产生的β内酰胺酶对β内酰胺类抗生素的破坏作用，使抗生素发挥原有的抗菌作用，这是有效地抑制细菌产生酶耐药的一手段。β内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、棒酸、舒巴坦等，都属不可逆性β内酰胺酶抑制剂，由它们组成的β内酰胺类复合制剂在临床上有很好的抗菌疗效[1]。
1 β内酰胺类抗生素的作用机制
β内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，且对人体的毒性特别小(过敏除外)。其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合成，导致胞壁缺损、水份内渗和溶菌等[2]。细菌具有特定的细胞壁合成所需要的合成酶，即青霉素结合蛋白(penicimn binding plDtein8，PBP)，是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，是β内酰胺类抗生素的主要作用靶点。当β内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，使细胞壁的合成受阻，造成细胞溶解、细菌死亡。不同的抗生素通过与不同的PBP蛋白结合而产生不同的抗菌活性[3]。
2 细菌对β内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制
2.1 细菌产生β内酰胺酶 产生β内酰胺酶使β内酰胺类抗生素失活，这是其耐药的主要原因。迄今为止报道的β内酰胺酶已超过300种。1990年Ambler将其分为4类。
第I型酶分为由染色体介导产生的AmpC型β内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpC型β内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生。第I型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用，该酶不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制。
第II型酶是由质粒介导产生的ESBLs（TEM-1、TEM-2和SHV-1的变异等8种亚型），主要有肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等产生。但该酶可被β内酰胺酶抑制剂所抑制。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯菌的研究发现，216株细菌中2株产生ESBLs（14.8%），用过第三代头孢菌素的患者产生ESBLs肺炎克雷伯菌的分离率比未用过的患者明显增高（31%：3%，P<0.01）,说明第三代头孢菌素与ESBLs的产生密切相关。因此有人认为第三代头孢菌素抗生素的滥用是引起这类耐药细菌出现的主要因素，调查还发现，β内酰胺酶抑制剂和亚胺培南类药物不易诱导ESBLs产生[4]。
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2.2 改变抗生素与PBP的亲和力 改变参与细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构，从而降低它们与β内酰胺类抗生素的亲和性。β内酰胺类抗生素的抗菌活性是根据其与PBP的亲和力强弱决定的。当β内酰胺类抗生素与PBP结合后，便使PBP丧失酶活性，使细菌细胞壁的形成部位破损而引起溶菌，反之，则成为耐药菌。PBP基因的变异，使β内酰胺类抗生素无法与之结合或结合力降低，是形成耐药的根本原因。PBP1A、PBP2X 、PBP2B的基因排序已经证明1-3个位点基因变异，造成PBP结构发生变化，使β内酰胺类抗生素不易与之结合，降低亲和力，导致抗菌能力下降。
2.3 细菌外膜通透性改变 改变的细胞膜和细胞壁的结构，使药物难以进入细菌体内，引起细菌体内药物摄取量减少而使细菌体内药物浓度低下。如生物膜形成，使抗生素无法进入细菌体内。
2.4 主动外排 细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外[3-5]，降低了抗生素吸收速率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。学者罗柳林等[6]发现38kDa附近膜孔道蛋白的缺失可能与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药有关。马真等[7]在耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌中发现了29kDaOMP的缺失，也介导了鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药。外排泵隐藏在鲍曼不动杆菌中,其作用受到AdeRS的调控，当细菌内的青霉素结合蛋白数量或结构发生变化时,药物不能与之结合或结合力下降,导致细菌产生耐药。
3 小结
鉴于上述耐药机制的存在，病原菌的产酶率和耐药率己不断增高。为最大程度防止或减少产生β内酰胺酶耐药菌的出现和播散，必须1.在全球范围内建立细菌耐药监测系统，早期检测产酶菌，并采取有效的控制措施；2.谨慎合理的使用抗生素，尤其要合理应用和严格控制第三代头孢菌素及其它广谱β内酰胺类抗生素的应用，避免不必要的用于诸如中耳炎等非危重病例。3.不能忽视在医院中加强消毒隔离措施对于减少和控制院内交叉感染的作用。
抗菌药物为人类的健康生存和发展作出了巨大的贡献。然而随后出现的细菌耐药性问题近年来已经发展到了非常严重的地步。深入了解药物的作用机制及其相关的耐药机制对研制新的有效的抗菌药物是非常必需的[20]。可通过对目前已有的抗菌药物的化学结构进行改造，或合理的联合用药，对控制临床日益严重的感染性疾病应有一定的帮助。密切监测细菌耐药性变迁、合理使用现有抗菌药物、防止细菌耐药性超前于抗菌药物将是二十一世纪人类及医药工作者面临及亟待加强的重要问题。
参考文献：
[1]Lode HM.[J].Int J Antimicrob Agents,1996,7:s3-s7
[2]谭艳，方志平等.抗菌药物的作用机制及细菌耐药机制的研究进展[J].国外医药（抗生素分册）,2003,24（2）:65-69
[3]Fontana R,Cornagla G,Ligozzi M,etal.[J].Clin Microbiol Infet,2000,6(Suppl3)：34-40
[4]胡生梅等.产超广谱β-内酰胺酶菌株耐药机制研究进展[J].医学研究杂志,2008,37（23）:006
[5]杨平满等.常见多重耐药机制及防治对策[J].中华医院感染学杂志,2006,24（12）:1434-1437
[6]罗柳林,应春妹,倪培华等.耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌膜蛋白机制研究[J].检验医学,2010,25（4）:304-308
[7]马真，蔡绍庵,伶万成等.耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌外排泵Ade ABC 的研究[J].南方医科大学学报,2011,31（8）:1378-1381
基金项目：
国家电网科学技术项目，基金编号:SGHB0000AJJS1400182
论文作者:张莎娜,赵锐（通讯作者）
论文发表刊物:《河南中医》2015年6月供稿
论文发表时间:2015/10/21
标签：细菌论文; 内酰胺论文; 抗生素论文; 头孢菌素论文; 药物论文; 机制论文; 类抗生素论文; 《河南中医》2015年6月供稿论文;