摘要：阿尔茨海默症（AD）是发生于老年期的神经系统退行性疾病，是导致老年性痴呆的最主要风险因素,目前还未发现能有效预防和治疗AD 的策略。研究证实，运动能促进认知功能障碍患者以及实验动物学习记忆能力的提高。运动的优越性已得到AD 动物实验的验证，运动可通过抑制脑内β-淀粉样蛋白的沉积和tau 蛋白的过度磷酸化，改善AD 的表观遗传学病理，促进脑源性神经营养因子等神经再生以及突触可塑性相关生长因子的表达，进而促进AD 实验动物海马功能的恢复; 运动还可抵御神经细胞线粒体和神经系统免疫功能障碍所致的衰老和AD 的发病，缓解认知功能的衰退。
关键词：阿尔兹海默症（AD）；研究进展
中图分类号：G626.5文献标识码：A文章编号：ISSN1672-6715 （2019）08-214-01
研究表明，大脑神经细胞内神经纤维缠结（NFTs） 和神经细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβ) 堆积与AD 发生有密切关系。Tau 蛋白是神经系统微管相关蛋白，其过度磷酸化会造成NFTs[1-2]，NFTs 是AD 病理的一个重要生物学标记，其可造成神经退行性变化，影响大脑认知功能[3]，由此可见，Tau 蛋白过度磷酸化是诱发AD 的重要病因。蛋白磷脂酶2A (proteinphosphatase 2A, PP2A) 是一种重要的蛋白磷酸酶其主要作用是调节蛋白质的磷酸化。近年来越来越多的研究表明，PP2A 介导的蛋白质脱磷酸化能有效改善AD 病理症状。研究证实，运动也可明显改善AD 病理进程，但其具体的中间介导机制仍不清楚。PP2A 可介导多种信号通路，因此探明“运动-PP2A-Tau 蛋白”关系，有助于解释运动干预AD 的蛋白磷酸化机制，对探明新的抗AD 作用靶点有重要意义。
1 Tau蛋白与AD的研究
Tau 蛋白过度磷酸化造成的NFTs 是AD 大脑的主要病理学特征之一。研究证实，Tau 蛋白分子上的磷酸化位点超过30 个，正常脑内的Tau 蛋白分子含2-4个磷酸基，在AD 患者脑内，由于Tau蛋白发生过度磷酸化，每个Tau 蛋白分子可含有5-9个磷酸基 [2,4]。过度磷酸化的Tau 蛋白丧失其正常的生理功能，导致神经纤维缠结，造成神经轴突转运受损，引起突触丢失、神经元损伤，最终导致AD 患者大脑神经退行性变化。
蛋白质的翻译后修饰对蛋白质功能有重要影响。正常脑内，在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的共同作用下，Tau 蛋白磷酸化和脱磷酸化处于平衡状态。随年龄、环境、营养状况等表观条件的改变，该平衡可能被打破，引起相关蛋白激酶作用增强，蛋白磷酸酶作用减弱，造成Tau 蛋白过度磷酸化。
调节蛋白磷酸化和脱磷酸化作用的蛋白激酶和蛋白磷酸酶均有很多种。而Tau 蛋白磷酸酶主要有磷蛋白磷酸酶(PPs) 和磷酸酪氨酸酶（PTPs）两类。其中PPs 脱磷酸化的底物氨基酸残基是丝氨酸/ 苏氨酸残基，主要有PP1、PP2A、PP2B、PP4、PP5 等多种亚型，在磷酸化Tau (phosphorylated Tau,p-Tau) 蛋白脱磷酸化进程中起主体作用。有研究表明，在总的磷酸化Tau 蛋白脱磷酸化作用中，PP2A作用占71%，其他蛋白磷酸酶作用总和仅占29%[5]。因此认为，PP2A 是p-Tau 蛋白脱磷酸化的关键磷酸酶，PP2A 的活性变化与AD 的病理进程有着密切关系。
3 运动与AD的研究
对AD 患者的人体实验研究显示运动和身体质量指数(BMI) 两个变量对大脑体积有不同的影响，高运动水平与较大的脑体积相关，而高BMI 与较小的脑体积相关，提示运动可减轻AD 脑组织萎缩，提高认知功能，延缓AD 病理进程。另有研究证实，运动可以降低AD 患者的抑郁症状，延缓AD 病理进程。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆4 个月的运动可以明显提高AD 患者的认知功能，增强身体机能，提高日常生活的独立能力。有关运动抗AD 的机制目前的研究多聚焦于Aβ 途径，主要从APP 的裂解、Aβ 蛋白的生成、转运及清除角度解释运动的抗AD 机制。
4 PP2A介导运动抗AD的可能机制分析
运动可通过PP2A 的表观遗传学环路发挥抗AD 效应。PP2A 由A、B、C 等3 个亚单位构成，每个亚单位都有不同的异构体，存在不同的编码基因，因此PP2A 的翻译表达存在编码基因的多样性特点。运动是一种有效的表观遗传学刺激，近年来表观遗传学研究证实，运动可通过改变相关基因甲基化，组蛋白乙酰化、甲基化、泛素化等表观遗传学修饰，改变基因的转录、表达以发挥相应调节作用。PP2A 编码基因的多样性特点增加了运动影响PP2A 的表观遗传学剂量。长期的运动可通过改变PP2A 多种编码基因的表观遗传学修饰，调节其基因的转录与翻译，促进PP2AT 合成，提高酶活性，增强其对p-Tau 蛋白的脱磷酸化作用，介导运动抗AD 的Tau 蛋白磷酸化机制。
运动可通过降低PP2A 抑制剂活性发挥抗AD效应；运动可通过上调PP2A 活性，抑制Tau 蛋白激酶发挥抗AD 效应；运动可通过提高PP2A 活性促进自噬相关因子脱磷酸化，启动自噬功能，发挥抗AD 效应。研究证实，自噬可有效降低AD 脑内Tau 蛋白磷酸化水平，清除Aβ。AD 脑内正常的自噬功能受损；运动可通过提高PP2A 活性，促进免疫系统功能，启动抗炎症反应，发挥抗AD 效应。神经炎症反应是AD 及MCI 的重要病理特征。大量研究显示，在AD 发病的早期阶段，患者存在全身免疫系统功能改变和局部大脑炎症反应。PP2A是多种炎症反应信号通路的主要控制因子，很多抗炎因子是通过调节PP2A 活性发挥抗炎作用的。PP2A 活性下降可造成TNFα、 MCP-1、IL-6 表达上调，引起炎症反应。
参考文献
[1]Hu W, Zhang X, Tung Y C, et al. Hyperphosphorylation determines both the spread and the morphology oftau pathology[J]. Alzheimers & Dementia, 2016, 12(10):1066-1077.
[2]Li Liu, Valerie Drouet, Jessica W. Wu, et al. Trans-Synaptic Spread of Tau Pathology In Vivo[J]. Plos One, 2012, 7(2):e31302.
[3]Arendt T, Stieler J T, Holzer M. Tau and tauopathies[J]. Brain Research Bulletin, 2016, 126(55):238-292.
[4]Mavroeidi P, Mavrofrydi O, Pappa E, et al. Oxygen and Glucose Deprivation Alter Synaptic Distribution of Tau Protein: The Role of Phosphorylation.[J]. Journal of Alzheimers Disease Jad, 2017, 60(Suppl 3):1-12.
[5]Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, et al. Contributions of protein phosphatases PP1, PP2A, PP2B and PP5 to the regulation of tau phosphorylation[J]. European Journal of Neuroscience, 2010, 22(8):1942-1950.
Exercise[M]// Nutrition, Exercise and Epigenetics: Ageing Interventions. Springer International Publishing, 2015:85-100.
论文作者:李衍昊
论文发表刊物:《基础教育课程》2019年8月16期
论文发表时间:2019/8/22
标签：磷酸化论文; 蛋白论文; 磷酸酶论文; 表观论文; 遗传学论文; 可通过论文; 病理论文; 《基础教育课程》2019年8月16期论文;