【摘要】 肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为主要临床表现。中国人群IBS总患病率为6.5%，且女性患病率高于男性(8.1%比6.8%)。IBS的发病机制较为复杂，尚没有一种病因和发病机制可以解释IBS的所有临床表现。多项研究证实其可能与遗传、性别、内脏高敏性、脑肠肽、感染、饮食和精神心理因素等有关。本文就其病因和发病机制的最新进展做一综述。
【关键词】 肠易激综合征；致病因素；发病机制；研究
【中图分类号】R572 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）34-0008-03
Progress in research on pathogenic factors of irritable bowel syndrome Po lingshan,Yu Yingchung (Corresponding author).
Wenzhou medical university wenzhou third clinical college wenzhou people's hospital,Zhejiang Wenzhou 325,000,China
【Abstract】Irritable bowel syndrome (IBS) is a common disorder of intestinal function, characterized by abdominal pain, abdominal distension, defecation habits and/or changes in bowel behavior. The overall incidence of IBS in Chinese population is 6.5%, and the prevalence rate of women is higher than that of men (8.1% vs. 6.8%).The pathogenesis of IBS is complex, and there is no single etiology and pathogenesis that can explain all the clinical manifestations of IBS.A number of studies have confirmed that it may be related to genetics, gender, visceral hypersensitivity, brain and intestinal peptide, infection, diet and psychosocial factors.This paper reviews the recent progress of its etiology and pathogenesis.
【Key words】Irritable bowel syndrome; Pathogenic factor; Pathogenesis; Research
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为主要的临床表现，常常伴发有其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良。根据临床表现，IBS可分为腹泻型、便秘型、混合型、不定型四类。目前，IBS尚缺乏特异性的诊断方法，我国普遍采用2016年颁布的罗马Ⅳ标准对其进行诊断。近年来，随着生活方式的不断改变，本病的发病率有逐年升高趋势。据相关调查显示，IBS在全球的总体发病率为8.8%[1]，其中拉丁美洲最高，为17.5%，非洲地区最低，为5.8%。而中国人群IBS总患病率[2]为6.5%，且女性患病率高于男性(8.1%比6.8%)。IBS的发病机制较为复杂，尚没有一种病因和发病机制可以解释IBS的所有临床表现，所以，IBS被认为是一种生物-心理-社会病症。目前认为，IBS的发病机制可能与遗传、性别、内脏高敏性、脑肠肽、感染、饮食、精神心理等因素有关。本文将针对其可能的病因及发病机制做一综述。
1.遗传因素
Whorwell等[3]最先发现，与健康对照组相比，IBS患者有更加明显的家族史（33%比2%），这提示IBS可能存在遗传易感性。一项日本研究[4]也提出类似的证据，他们发现IBS患者与健康对照组相比有更加明显的阳性家族史（33.9%比12.6%，P＜0.001）。近几年来，随着基因组学的不断发展，关于IBS的基因多态性的研究也日益增多，主要围绕IL-10基因多态性、线粒体组基因多态性、5-羟色胺转运体的基因多态性和大麻素受体1基因多态性等。已有研究[5]表明，IBS患者5-羟色胺转运体(SERT)基因表达减少，这可能是肠道壁5-HT升高导致腹泻发生的原因。关于IL-10基因多态性研究[6]发现：西方人种IL-10-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关，IL-10-592位点A等位基因和IL-10-819位点T等位基因可能会增加东方人种患IBS的危险性。李洁等[7]研究发现肠易激综合征患者大麻素受体1基因的等位基因频率出现最高的为 AAT13，其最广泛的基因型为13/13。基因组学的发展为IBS的早发现、早诊断、早治疗提供了新的思路，随着科学水平的不断提高和实验仪器的不断更新，基因将会在IBS早期诊断中发挥重要的作用。
2.性别因素
相关研究[8]显示，在中国人群中IBS患病存在性别差异，女性患病率高于男性，男女发病率约为1:2。一项对南宁某社区居民调查[9]示女性的IBS患病率比值比(OR)为1.419，明显高于男性。另外一项研究[10]对8600名海军某部官兵进行问卷调查，发现女性患病率为20.37%，男性为15.73%。IBS女发病率的差异可能与体内性激素水平、神经内分泌系统对应激反应不同、胃肠动力、焦虑导致内脏高敏感性等因素有关。崔楠等[11]研究发现男性IBS患者和女性IBS患者外周血中睾酮激素、雌激素含量分别下降，这表明IBS发病与性激素水平有关。刘红霞等[12]研究发现雌激素可使小鼠远端结肠组织NO含量升高、结肠平滑肌收缩活动减弱。此外，女性较男性而言，心理承受能力差，更易遭受焦虑、抑郁状态;雌激素作用下女性免疫功能可能弱于男性，促炎细胞因子更易升高也可能是一项重要因素；女性的雌、孕激素通过改变肠道的传输时间、提高肠道的敏感性、激活肠壁的肥大细胞以及造成肠道免疫功能的紊乱等机制引起IBS[13]。
3.脑肠肽异常
中枢神经系统和肠道神经系统通过脑肠肽完成神经传递活动，组成神经内分泌网络，构成脑肠轴。机体通过脑肠轴之间的神经内分泌网络的双向环路进行胃肠功能的调节称为脑肠互动。与IBS发病相关的脑肠肽有很多，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、生长抑素(Somatostatin，SS)、胆囊收缩素(Cholecystokinin，CCK)、胃动素(Motilin，MOT)等。脑肠肽的分泌和表达的异常均可能导致IBS的发生。5-HT在维持内脏的高敏感性和调节胃肠运动方面起重要作用，SS可以抑制胃酸及胃肠激素的分泌，抑制胃肠蠕动，CCK则促进胃酸及但值得分泌，是重要的进食控制介质，MOT则强烈刺激胃肠道的活动。脑肠肽的功能并非单一的、孤立的，脑肠肽之间也可相互影响从而促进IBS的发生发展。张璐等[14]研究发现抑制CRF-R1信号通路或激活CRF-2信号通路均可上调脑组织5-HT表达，进一步降低内脏敏感性。虽然脑肠肽的具体作用机制还有待研究，但脑肠肽相关受体拮抗剂已广泛应用于用于IBS的治疗，5-HT4受体普卡必利(Prucalopride)[15]可以刺激肠道蠕动、加速肠道转运、降低内脏敏感性，在减轻腹痛腹胀、提高生活质量上具有良好效果。一项[16]对716例慢性便秘患者的研究发现，卡托普利组病人的缓解率远远高于安慰剂组。5-HT3受体的拮抗剂如昂丹司琼(Ondansetron)[17]应用于腹泻型肠易激综合症患者，这些药物可以减缓蠕动，减轻内脏过敏，减轻腹部疼痛。
4.内脏高敏性
内脏高敏性[18]是指对疼痛和不适的阈值降低，呈多部位、弥漫性分布。董文珠等[19]研究发现与健康对照组相比，IBS患者感觉阈值、排便阈值、疼痛阈值以及直肠顺应性均明显低于健康对照组，进一步证实IBS与内脏高敏性的联系。近年来，针对内脏高敏性的研究越来越深入，它也被认为是IBS的病理生理机制之一。目前认为，脑肠轴、心理因素、炎症等均与内脏高敏密切相关。蔡伦等[20]研究表明IBS大鼠模型伴随着 IL-6、IL-1β水平升高，下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴功能亢进，结肠5-HT含量增高，促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRH-R1)mRNA的表达升高，内脏敏感性显著增加，说明炎症与内脏高敏性有一定关联。刘懿萱等[21] 实验发现先天抑郁的大鼠与正常大鼠在经过乙酸刺激后表现出更加明显的内脏高敏感，且其5-HT阳性细胞数、吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)表达、腹壁回测反射评分升高、黏膜肥大细胞(MC)数目均增加，这提示抑郁状态可能在内脏高敏感的形成中起重要作用。随着内脏高敏研究的不断深入，降低内脏高敏性成为治疗IBS的一个新方向。研究[22]发现，服用痛泻要方后，大鼠内脏疼痛阈值升高，而大鼠内脏高敏感性则有所降低，进一步研究表明痛泻要方可能通过调控海马和结肠的脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA表达来缓解IBS-D大鼠的内脏高敏。
5.精神心理因素
精神心理因素作为IBS的病因之一，其具体作用机制还有待进一步阐明。目前尚无足够证据证明精神因素是直接导致IBS的原因，但其在诱发或加重IBS方面起重要作用。各种精神心理因素如为焦虑、抑郁、疑病状态、孤独、敌对状态、睡眠障碍等都与IBS发病相关。在我国汶川地震灾区IBS中学生焦虑情绪障碍调查[23]中发现，地震灾区的IBS学生的焦虑性情绪障碍发生率高于非IBS学生，也高于非地震灾区患IBS的学生。瞿勇等[24]用问卷调查的方式对已确诊IBS的患者60例，正常对照60例进行焦虑、抑郁、社会支持、生活事件进行评价，研究表明IBS组患者有较高的焦虑、抑郁发生率。刘羽等[25]调查发现儿童期受虐可能是IBS发生的社会心理学因素之一，并可能对IBS患者的心理状况、生活质量产生不良的影响。目前认为，精神心理因素可以在脑肠轴、炎症、内脏疼痛等不同的层面影响IBS发生发展。精神刺激可导致体内促炎因子和抑炎因子之间的失衡，使内脏呈高敏状态。同时下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，导致体内脑肠肽水平的异常，最终通过脑肠轴作用于肠道，通过改变肠道的运动功能及敏感性导致IBS的发生。此外，Vanner等[26]提出焦虑抑郁状态可能会导致疼痛与不适的慢性化，而慢性疼痛又会导致负性情绪的放大，从而产生负面情绪和疼痛之间的恶性循环。在对60例伴焦虑抑郁的IBS患者实施正念疗法心理干预后[27]，实验组患者的IBS专用生活质量量表评分显著高于对照组，进一步证实心理治疗在IBS中的治疗效果。
6.感染因素
随着微生物学和分子生物学的不断发展，人们对肠道菌群的认识逐渐深入。Spiller[28]首次提出了感染后IBS(postinfectious irritable owel syndrome，PI-IBS)的概念，即有部分患者在肠道感染恢复后仍存在腹痛、腹部不适、腹泻等症状。据流行病学调查显示，PI-IBS的发病率为4%～32%，平均为10%。这一概念一经提出，肠道感染在IBS发病中的作用越来越受到大家关注，对其研究也日益深入。有研究[29]对国外305例细菌感染的胃肠炎儿童及162例未感染儿童进行8年的随访，发现实验组的累积发病率(10.5%)高于对照组(2.5%)，这进一步证实了感染和IBS的关系。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆国内屈天生等[30]研究发现Hp感染阳性患者IBS发病率显著高于Hp感染阴性患者，提示HP可能参与IBS的发病。引起IBS的病原体种类很多，主要包括痢疾杆菌、旋毛虫、巴西钩虫等。近几年来，粪菌移植、补充益生菌等作为IBS的新兴疗法，越来越受到人们关注。魏晶晶等[31]发现经肠镜单次双歧杆菌三联活菌混悬液喷洒可安全有效地改善IBS-D患者的肠道症状，但对IBS-C患者无效。Pinn等[32]将粪菌移植研究表明用于治疗难治性IBS，约70%的IBS患者粪菌移植治疗后症状都有所缓解。在国内，花月等[33]对12名IBS-D患者进行粪菌移植治疗后，患者腹痛、腹泻症状均得到明显改善。由此可见，感染与IBS发病关系密切。随着医疗水平的不断发展，新的治疗方法将会如雨后春笋般不断涌现。
7.饮食因素
研究[34]显示：约67%的IBS患者描述进食相关食物（比如辣椒、大米等食物）经常出现胃肠道症状。国内有研究[35]用问卷调查的方式对105例IBS患者和96例非IBS对照人群进行饮食习惯的调查研究，研究结果发现甜食、辛辣油腻食物、牛奶、肉类、饮酒、浓茶等可不同程度地诱发IBS。食物不耐受在IBS的发病机制中起着重要的作用，进食不耐受食物以后，机体产生特异性IgG抗体，激活免疫系统，进一步导致各种IBS相关症状。其次，进食大量高糖、高脂等食物以后，微生物和食物相互作用后发酵，增加的产气菌易造成腹痛及腹胀等IBS症状，同时有害菌群的大量繁殖会刺激肠道黏膜免疫应答及释放炎性因子，提高肠道的通透性[36]。其次，辛辣食物中含有的香草酸亚型1可增加胃肠道敏感性，诱发胃肠痉挛、腹痛等IBS症状[37]。可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇(FODMAP)在IBS治疗中的作用越来越受到全世界的公认，有随机对照试验研究[38]表明，IBS患儿摄入低FODMAP饮食2天后，腹痛频率和腹痛程度均明显降低。而Oswicimska等[39]则认为即便是IBS类型相同的患者，饮食限制也应该单独调整。
综上所述，IBS是遗传、性别、内脏高敏性、脑肠肽异常、感染、饮食和精神心理因素等共同作用的结果，然而其具体作用机制还有待更加深入的研究。目前，IBS的治疗方法主要包括胃肠动力调节、抗炎、饮食和心理治疗等，粪菌移植、补充疗法等也有治疗前景，但还需进一步的深入研究。研究IBS的病因和发病机制，对于指导IBS治疗和节省医疗资源具有重要意义。
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论文作者:包玲珊,余颖聪（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2018年34期
论文发表时间:2018/12/12
标签：内脏论文; 综合征论文; 患者论文; 肠道论文; 机制论文; 高于论文; 多态性论文; 《医药前沿》2018年34期论文;