（1安徽中医药大学 安徽合肥 230037）
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【摘要】类风湿关节炎(RA)指主要累及外周关节为主的的自身免疫性疾病，除累及关节外，还常有心、肺、神经等系统受累表现，而系统受累往往是影响患者生命的关键因素。肺有丰富的结缔组织,特别肺间质是RA累及肺部最常见的部位。RA肺病变的发病机制是多种炎症细胞、细胞因子、介质参与的损伤与修复过程。本文基于RA肺病变的发病机制及中医药治疗进展进行综述。
【关键词】类风湿性关节炎 肺病变 中医药研究
【中图分类号】R243 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）35-0108-02
类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA) 是以累及外周关节为主的的自身免疫性疾病。除累及关节外，还有系统受累表现。肺是最易受累的脏器之一,其中RA肺病变主要以影响肺间质为主。有研究[1]报道RA出现肺病变时肺功能出现明显变化，并且与一些细胞因子出现相关性。
1 RA肺病变的发病机制
类风湿关节炎相关肺间质病变(Rheumatoid arthritis associated interstitial Lung disease，RA-ILD）的发病机制尚不明确，可能与遗传易感性、免疫、环境和药物等因素有关。RA-ILD的发生是以细胞因子网络失衡为基础，还涉及影响细胞因子的上下各个环节，导致大量趋化因子释放，从而引起炎性细胞聚集、活化。细胞因子、炎症细胞、肺组织之间相互作用,发生肺组织炎症，导致肺脏受累。现主要就参与RA-ILD的重要细胞因子进行归纳。
1.1 白介素（interleukin，IL）IL主要是由免疫细胞分泌的一类细胞因子,参与介导免疫应答和炎症反应。实验证实,IL-4可使肺泡表面活性物质表达增加,促进成纤维细胞增生、胶原基因表达以及胶原合成功能[2]。IL-10可以抑制辅助性T细胞（T helper cells，Th）-1细胞的增殖,从而引起肺纤维化[3]。IL-33能使肥大细胞表达IL-15、IL-13、IL-6等炎性因子，与RA-ILD的发病相关[4]。在RA的发病过程中免疫复合物可激活滑膜肥大细胞，触发超敏反应，进一步分泌出IL-1、TNF-α等多种细胞因子，对RA-ILD发生机制起重要的调控作用[5]。有研究[6]发现IL-33浓度与RA、抗瓜胺酸化蛋白抗体（anti citrullinated protein phosphorylation antibody,ACPA）水平及肺功能一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusion capacity,DLCO)有显著相关性。
1.2 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α是机体组织产生的一种重要的细胞免疫防御因子，主要由激活的肺泡巨噬细胞产生和分泌，与肺纤维化和间质性炎症有关。
1.3 其他细胞因子 转化生长因子（transforming growth factor ，TGF）-β1由巨噬细胞、肺泡细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌，能够趋化成纤维细胞，而且在成纤维细胞增殖和上皮细胞分化中起主要作用，还能介导蛋白质合成、抑制胶原降解，从而参与肺纤维化的进程。Szlubowski等[7]发现重症ILD患者其支气管肺泡灌洗液中转化生长因子TGF-β水平亦显著升高，TGF-β发挥作用与诱导成纤维细胞向成纤维母细胞转化，刺激胶原蛋白收缩，并促进胶原蛋白成熟有关。还有研究表明[8]单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1对类风湿关节炎患者的肺纤维化亦发挥了重要作用。结缔组织生长因子（connective tissue grower factor,CTGF）是近年来发现的一种新的可刺激成纤维细胞增殖和分泌胶原的生长因子，它能够促进细胞外基质的降解，还能促进蛋白酶抑制因子的表达，降低基质金属蛋白酶9的活性。丁利芳等[9]研究表明TGF-β1和CTGF参与RA-ILD的发生发展过程；TGF-β1和CTGF可作为判断RA-ILD活动期的指标，也可作为早期筛查RA-ILD指标之一。
2 RA肺病变的中医药治疗
RA肺病变的西医治疗主要是应用糖皮质激素和免疫抑制剂，呈现双刃剑作用，其在治疗RA肺病变的同时，亦影响了机体的免疫功能。中医药治疗RA肺病变主要通过中药有效成分及中药复方发挥作用、毒副作用小、与西药配伍可发挥增效减毒之效，已显示出了良好的治疗前景，对其进一步深入研究,有着重大的意义。
2.1 中药有效成分对肺病变的研究
黄芩：董丽霞等[10]研究表明黄芩素对TGF-β体外诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化过程中有一定的抑制作用。
五味子：郭民等[11]研究表明五味子乙素对二氧化硅致大鼠矽肺中饭不同时间点肺组织基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase,
MMP-2）和基质金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase ,TIMP-1）的表达均有一定程度的抑制作用，具有减轻二氧化硅致矽肺大鼠肺纤维化的作用。
川贝：李厚忠等[12]研究表明中药川贝可以降低血清中NO、TNF-α、MDA的浓度。
2.2 中药复方对肺病变的研究
痹痛灵颗粒：主要药物为麻黄、桂枝、制川乌、蜈蚣、桃仁等，功效为散寒祛湿，祛瘀通络。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究表明：痹痛灵能明显下调模型大鼠肺组织中肺组织血管密度计数和IL-17 mRNA相对含量，从而临床发挥抗血管新生等作用，治疗类风湿关节炎肺部病变[13]。
补肺通络丸：主要药物为黄芪、北沙参、丹参、赤芍、苦参、茯苓、麦冬、百合、枸杞子、桃仁、红花、水蛭、地龙、当归尾、浙贝母、桂枝、(炒)白术、杏仁、厚朴、橘红、（清）半夏。研究表明：补肺通络丸能明显改善早期RA-ILD患者肺功能，缩小肺间质病变面积，且无明显不良反应[14]。
林庶茹[15]用抵当汤合小陷胸汤对实验性肺间质纤维化大鼠血清透明质酸与Ⅳ型胶原的影响的研究,结果其能降低肺纤维化大鼠Ⅳ型胶原、透明质酸含量,减轻肺组织纤维性增生,可能通过降低肺纤维化大鼠细胞外基质含量而发挥治疗肺纤维化作用。
卫张蕊[16]用肺宁治疗由平阳霉素致成的肺间质纤维化,结果:PNS和龙胆花水煎液均可以提高SOD的活性,改善氧抗氧化平衡,抑制胶原沉积,保护肺组织免受纤维化损伤。肺宁对肺的保护作用非常显著。
刘健[17]倡导类风湿关节炎肺病变的从脾论治，其研究的院内制剂新风胶囊在改善RA患者关节局部症状,降低炎症活动性指标的同时,还能改善RA患者肺功能。治疗后,患者深吸气量、最大通气量、25％肺活量位最大呼气流量、50％肺活量位最大呼气流量、最大呼气流量均明显升高。
张凤山[18]认为类风湿关节炎继发肺间质纤维化，其病因为阳气虚弱或脾肾不足，风寒湿等邪气痹阻经脉气血，病邪在肌表不解，内舍于肺而成肺间质纤维化。主要病机为气虚血瘀，肺络痹阻，治法为益气活血，通络开痹。临床以三棱、莪术、黄芪、川贝母、杏仁、炙甘草为基本处方，收到较好的临床疗效。
3 问题及展望
综上所述,中医药治疗RA肺病变有其独特的优势和良好的前景。但是，当前还存在着一些问题，如中医药治疗RA肺病变的随机、多中心、大样本研究较少，研究结果证据级别较低，仍需进一步加强研究力度和深度；如在做动物实验时RA肺病变模型建立的规范性问题；如RA肺病变中医药的个体化治疗，中西药的合理配伍；如中医药对RA肺病变的作用机制及指导理论；还有名老中医临床治疗有效病例的归纳、总结、推广等问题。因此，探索RA肺病变的研究设计、动物模型建立、以临床问题为科研课题、系统总结临床疗效、多层次多靶点的研究临床有效方药,阐明其作用机制是今后的研究重点工作。进而使中医药在RA肺病变的防治上发挥更大的作用。
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论文作者:张晓莉1,王胜2
论文发表刊物:《医药前沿》2013年第35期供稿
论文发表时间:2014-3-6
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