桂林医学院附属医院感染性疾病科 541000
摘要：自噬作为一种细胞内的自我保护机制，能将细胞内损伤或多余的细胞成分进行自我消化。从自噬的机制上寻找非酒精性脂肪性肝病治疗的突破口是目前研究的热点。本文就非酒精性脂肪性肝病的“两次打击”学说与自噬机制方面对非酒精性脂肪性肝病发病的相关研究进展作综述。
关键词：自噬；“两次打击”学说；非酒精性脂肪肝；发病机制
1.NAFLD的发病机制
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）、脂质代谢紊乱、慢性炎症以及遗传易感性强烈关联的获得性代谢应激性肝损伤，疾病普遍包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关纤维化、肝硬化。NAFLD的发病率在成人中为20～30％，在发达国家较高[1]。其病理特征是IR、慢性肝损伤、炎症和纤维化，临床上表现为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌。NAFLD的发病机制目前尚无定论，最为成熟的是“二次打击学说”[2]，该学说认为“第一次打击”主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的IR，引起肝细胞内甘油三脂合成及转运紊乱致使肝脏中脂质过量沉积；“第二次打击”是在脂质过量沉积的基础上，肝实质细胞内发生氧化应激和脂质过氧化，导致线粒体功能障碍、炎性介质产生、肝星状细胞（HSCs）激活，最终引起炎症坏死和纤维化[3]。因此对“两次打击”学说各环节的干预在防治NAFLD中起到重要作用。
2自噬
自噬作为一种细胞内的自我保护机制，能将细胞内损伤或多余的细胞成分进行自我消化，并为细胞器重新合成提供物质和能量循环的过程，可能在多种疾病的发生，发展及治疗中起到重要作用。最近的研究表明，自噬可以减少细胞内脂滴的封闭与溶酶体融合退化，从而参与非酒精性脂肪肝病的发展。根据自噬发生机制和功能的不同，可分为：巨自噬，微自噬，和分子伴侣介导的自噬。目前大于30种自噬相关的基因（Atg）在酵母中被发现，其中有许多是哺乳动物的同源染色体[4]。其中，微管相关轻链蛋白3（LC3）是自噬的主要生物标记蛋白[5]。研究表明，自噬与NAFLD密切相关，本文就自噬在肝脏脂质代谢中的作用意义及其与IＲ 的关系研究现状作一综述。
3自噬与NAFLD的“第一次打击”
3.1自噬与胰岛素抵抗
肝脏是脂肪、葡萄糖、蛋白质代谢的中心器官，在胰岛素信号控制之下维持糖类及机体能量稳态。IR最初是细胞应激状态下的一种生理反应，主要参与代谢和应激反应，但当IR持续存在则会发展为病理状态，这种状态与机体代谢紊乱密切相关[6]。受损的胰岛素信号转导被认为是NAFLD 发生的始动因素，胰岛素信号转导途径中的任一环节受损均可导致IR [7]。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途径是胰岛素信号四大经典通路之一，其可参与调节胰岛素的糖、脂、蛋白质代谢效应[8]，最近研究发现PI3K途径同时也是参与自 噬调节脂质代谢的重要途径[9]。胰岛素可以通过 PI3K/AKT 途径刺激 mTOＲ，从而抑制自噬，表明IR与自噬密切相关[10]。胰岛素抵抗是NAFLD的一个主要特征，并且与单纯脂肪变性相比在NASH中更普遍[11]。患有肝脂肪变性和NASH，但无2型糖尿病的患者胰岛素敏感性降低[12，13]。IR是NAFLD进展到NASH的“多重打击”关键因素之一，其对于脂毒性，氧化应激和炎症级联激活等步骤也可起到关键的调节作用[3]。胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化由炎症信号转导[14]。故适当地调节自噬可改善机体胰岛素敏感性及糖耐量异常，预防NAFLD的发生及发展。
3.2自噬与肝脏脂肪
自噬在脂肪的合成，分化和降解中都存在重要的作用，尤其是在脂滴分解中起重要作用，从而能改善脂肪肝，脂质过度累积可损害细胞的自噬作用，使单纯的脂肪变性发展成为非酒精性脂肪肝炎及其并发症。增强自噬可减少肝脏脂肪过度累积，自噬可对脂肪肝诱导的肝损害有保护作用，特异性敲除肝脏中的ATGS基因，会引起肝脏病变。研究表明，自噬基因Atg7敲除，自噬活性降低，脂质含量增加，导致肥胖和IR[15]。自噬上调有利于肝脏清除，下调则促进脂质累积[16]。而高脂肪饮食，肥胖情况下肝细胞内脂质集聚反过来会负性调节自噬活性及下调自噬，形成恶性循环[17]。所以，自噬对脂肪的合成代谢和分解代谢是共同存在的，不同时段的自噬可能对脂代谢的结果不同。
4自噬参与NAFLD“第二次打击”
4.1自噬与炎症
大量研究显示，组织的慢性炎症与体内诸多病理过程相关，炎症反应在NAFLD 的发展中起着重要作用[18]。NAFLD中第二次打击诱发炎症因子失衡，目前研究也表明自噬与炎症有密切关系[19]，细胞自噬的缺损是诱发炎症和炎性疾病的重要因素[20]。且自噬在炎症中具有双向调节功能，在促炎和抗炎反应中发挥至关重要的作用。一方面，自噬可通过清除炎性蛋白聚集体和下调组织损伤的促炎性细胞因子来对抗炎症反应。另一方面，自噬通过激活大量炎症因子而加快炎症进程。
自噬参与免疫应答和炎症反应的调控[21]，研究发现巨自噬直接调节由病原体识别受体如TOll样受体（TLR）诱导的先天免疫应答。许多TLR配体包括脂肪酸和脂多糖（LPS）参与NASH的发展[22]。多种TLR配体PAMK在诱发炎症的同时，能够诱导细胞自噬发生，而细胞自噬对TLR信号和炎症反应有明显的负向调控作用。TLR信号可能通过连接MYD88或TRIF活化激活细胞自噬。LPS刺激TLR4引起LC3聚集，LC3聚集形成需要TRIF而非MYD88[22]。Shi所调控，TLR 与配体的结合诱导这种相互作用，因而降低了 Bcl-2 与 Beclin-1 的结合，解除 Bcl-2对 Beclin-1的抑制，促进自噬的发生。TLR诱导细胞的自噬的确切机制仍需要深入研究。
最近的研究已经证明了巨噬细胞自噬在非酒精性脂肪性肝病中有重要的抗炎作用，但具体机制与以前的肠道疾病的报告不同[24]。最初的研究显示，在高脂饮食诱导的肥胖中，巨噬细胞自噬水平降低，说明巨噬细胞自噬受损与肥胖后终末器官比如非酒精性脂肪性肝炎的病理生理学改变存在相关性。给予髓系细胞特异性敲除Atg5的小鼠高脂饮食和注射低剂量LPS 2周后，小鼠出现全身和肝组织的炎症表现，但肝组织中炎性细胞数没有任何改变。奇怪的是，基因敲除小鼠的促炎细胞因子如TNF-α和IL-6有系统性增加，而以前肠道疾病报道的IL-1β因子并没有增加。这种肝巨噬细胞减少巨细胞自噬促使炎症增加的机制是通过增加M1型促炎症巨噬细胞极化，降低M2型抗炎巨噬细胞的极化来实现的[24]。巨噬细胞自噬的减少，如肥胖的发生，导致肝脏通过巨噬细胞极化途径使固有免疫反应过度激活。这种效应促使经高脂喂养的小鼠发生肝损伤，LPS基因敲除小鼠虽然脂肪变性不受影响，但仍然会有肝损伤增加。这种增加炎症的机制是针对肝脏的，因为巨噬细胞自噬的减少没有影响脂肪组织中炎症的程度。此外，在毒素诱导的急性肝损伤模型中，降低巨噬细胞自噬也可导致肝损伤增加，继发增加炎症体的活性，使IL-1β量产生增加，从而产生毒性，这与肠道炎症模型的报道类似[25]。因此，在脂肪肝中，不同的机制均可导致自噬缺陷的巨噬细胞先天免疫应答过度激活。巨噬细胞自噬水平的个体差异可能是患者是否发生从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝的一个决定因素。
5小结
NAFLD是一种与IR、脂质代谢紊乱、慢性炎症以及遗传易感性强烈关联的获得性代谢应激性肝损伤，包括脂肪性肝病，脂肪性肝炎和肝硬化。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆虽然NAFLD的分子机制已经被深入研究，但目前仍缺乏有效的药物治疗方法.通过对胰岛素抵抗，肝脏脂质代谢，炎症等的阐述表明，自噬对NAFLD 发生“两次打击”的各个环节均有明显的调控作用，但目前自噬与NAFLD相关的具体机制尚未完全阐明仍不十分清楚，需要进一步研究。
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*基金项目：国家自然科学基金（81260078）
论文作者:孟良燕1,梁志清1*
论文发表刊物:《健康世界》2017年第2期
论文发表时间:2017/3/20
标签：炎症论文; 脂肪论文; 胰岛素论文; 机制论文; 肝脏论文; 细胞论文; 损伤论文; 《健康世界》2017年第2期论文;