北京市东直门医院
背景：血管年龄是新兴的预测心脏、大脑和肾脏等终末器官损伤的健康指标。尽管有许多关于血管老化危险因素的综述出版物，但大多数尚且为横断面流行病学研究的限制性推论。有必要对纵向流行病学研究进行回顾，对血管结构和功能进行反复测量，以探究血管年龄的决定因素和血管老化的关系。
内容：动脉硬度是衡量血管老化最常用的指标。本篇报告了大量文献的结论，这些文献回顾了纵向队列研究，通过反复测量动脉硬度来印证血管年龄的决定因素。此外，总结了以人群为基础关于动脉硬化与终末器官损伤和不良心血管结局之间的关系研究。
总结：动脉硬化度变化在儿童早期很明显。在成人中，每5年观察到动脉僵硬度以0.2-0.7 m/s的平均速率发展。一些研究表明，年龄增长，心脏代谢的危险因素和不良的生活方式会导致动脉硬化。因此，动脉僵硬度在血管健康老化评估中具有重要意义，是预防亚临床和临床疾病的可行指标。
慢性疾病、功能受限和死亡率随年龄增长，但在年龄影响的程度上，个体之间存在着显著的异质性。因此，有必要利用器官、组织和细胞水平随着年龄而发生复杂器质变化来定义衰老。与按时间排列的年龄相比，生物年龄的概念是一种更准确地反映身体随着年龄增长而发生的结构和功能变化并预测健康结果的方法。
在血管系统中，生物老化表现为内皮功能受损、血管弹性降低和硬度增加。除年龄因素血管老化还可通过风险因素的累积加速，包括血压、葡萄糖稳态受损、肥胖和高胆固醇血症。年龄和血管危险因素导致生化、分子和表观遗传改变，降低动脉壁弹性成分与承载成分的构成比例。因此，血管壁变硬，无法适应血压脉动。动脉僵硬度增加导致在脑、肾和心脏等器官的微血管系统中血压过高和搏动，导致小血管损伤和这些器官系统的功能损害。
尽管动脉硬化并非血管按时间老化的同义词，但它是血管中随年龄发生的一组生物过程的表型表达，并提供了对血管功能及对其他组织影响的表现。重要的是，血管老化被定义为动脉硬度的增加，即使在调整了年龄后，也与身体功能的下降有关。在这篇综述中，我们讨论了前瞻性队列研究的流行病学证据，通过反复测量动脉僵硬度来确定血管老化的决定因素。我们使用术语“血管硬度”、“血管硬度/病因”、“血管硬度/生理学”和“基于人群”来确定使用PubMed和Web of Science数据库进行的基于人群研究中关于动脉硬度的出版物。
我们总结了基于人群的动脉硬化进展研究的证据，这些研究是随着年龄的增长而发生的，以及各种风险因素如何增加这种进展，从而导致早期血管老化。最后，我们为今后的研究提供了建议，以加深我们对年龄和风险因素在血管结构和功能中的作用的理解。本综述旨在为将血管老化视为一个独特的亚临床生理过程提供背景，这可能是减少终末器官损伤负担的干预措施的目标。
与血管老化相关的机制
为了维持循环压力和血流负荷的需要，血管壁的细胞外基质进行了连续重塑。这种重塑是通过基质成分的酶和非酶修饰、从头合成基质以及平滑肌细胞表型和组织的变化的复杂相互作用来实现的。年龄和疾病通过影响调节途径破坏动脉细胞外基质高度调节的稳态，其一是肾素-血管紧张素系统。肾素-血管紧张素的上调导致促炎性途径的激活，改变抗氧化与氧化比率。由此导致的炎性细胞因子和氧化应激的增加破坏了血管壁细胞外基质成分的合成和降解的平衡。随着年龄和疾病的增长，血管弹性蛋白纤维由于疲劳、钙化和酶降解而发生断裂。同时，新合成的动脉壁胶原蛋白附着在这些硬质结构上。血管平滑肌细胞是分泌血管细胞外基质主要成分的主要细胞类型，通过使其表型适应随年龄增加的血管机械负荷，在血管重塑中起着关键作用。
动脉老化对脉动血流动力学有不利影响。收缩后，向前传播的脉冲波通过血管传导，并在阻抗处沿血管系统部分反射。这些部位发生在动脉分支点和动脉直径和血管壁性质的变化处。反射波合并形成一个网状的反向传播脉冲波到心脏。随着动脉僵硬度的增加，反射波在收缩时比舒张时提前返回。以中心舒张压（DBP）减少为代价增加了中心收缩压（SBP），并扩大了脉压差。
动脉硬化发生在动脉树上，最明显的是主动脉通路，中央动脉的高弹性段和最靠近心脏的段；在外周动脉中观察到的与年龄相关的变化较少。
动脉硬度评价
动脉硬度不能直接评估；然而，中心动脉压力波形参数提供了有关系统动脉结构和功能的重要间接信息，可用于评估波反射和放大。脉波速度（PWV）是评价动脉硬度最常用的方法，它是以两个动脉点之间的前向行波通过时间来测量的。颈动脉-股动脉压差（cfPWV）是根据颈动脉和股动脉的血压进行测量的，被认为是评估中心动脉硬度的参考标准。在实验室和基于人群的纵向研究中，测量cfPWV预测心血管健康结果和寿命的价值已经明确。针对人口、年龄和危险因素地层，建立了cfPWV的国际参考规范。PWV可使用专用设备进行评估，包括示波仪、色调计、体积图和光体积图装置，其中压平色调计被视为金标准。可以从MRI获得中心动脉硬度的集中评估，该评估允许测量节段性PWV，包括主动脉弓的PWV。超声设备可用于测量表面动脉的特性，如颈动脉。
动脉硬度随年龄的发展
反复测量动脉僵硬度的纵向流行病学研究为理解随年龄而发生的动脉僵硬度变化提供了重要的贡献。在欧洲、亚洲和美洲进行的这些研究提供了广泛的年龄范围，包括12.5岁的儿童和最年长的老人（撒丁岛研究）。除外电子束断层扫描研究大多数研究包括男性和女性，，第二次世界大战后出生队列（ERAJUMP study）中日本和美国男性的风险因素评估，以及全国妇女健康研究（swan）心脏研究，该研究包括非裔美国人和白人妇女。
研究人群的差异和动脉硬度的评估限制了直接比较；然而，研究提供了与年龄相关的血管变化及其决定因素的重要信息。下面，我们将讨论从儿童和成人中选择的显著研究，以突出与年龄相关的动脉硬化进展。
中心静脉压对动脉硬化的研究具有重要意义。它可以直接在主动脉或颈-股动脉（carotid–femoral）或肱-踝动脉（brachial–ankle）之间进行评估。有限数量的纵向研究纳入了儿童的中心PWV评估，包括3项在青少年中测量cfPWV的研究（平均年龄，14.5-15.4岁）和1项在儿童中测量肱-踝PWV（baPWV）（平均年龄，12.4岁）。总的来说，研究报告12.5-17.5岁的青少年cfPWV增加0.15-0.18m/s/年，baPWV增加0.70m/s/年。这些值与横断面研究报告的0.02至0.18 m/s/年增长率一致，横断面研究为6至22岁儿童提供了cfPWV参考值。横截面研究数据还表明，儿童动脉僵硬度进展是非线性的，且因性别而有差异，在3至8岁进展平缓，第一次大幅进展发生在12.1岁男孩和10.4岁女孩。此外，12.5至16.7岁儿童的1项纵向研究报告，男孩的pwv增加了0.26 m/s/年，女孩的PWV增加了0.09 m/s/年。横断面cfPWV参考研究支持了后来的研究结果，表明男孩的cfPWV参考研究增加了0.10至0.19 m/s/年，女孩的cfPWV参考研究增加了0.04至0.16 m/s/年。
在成人中，巴尔的摩老年纵向研究（BLSA）对775名21至94岁无临床明显心血管疾病的男性和女性进行了一系列cfPWV测量。研究人员观察到，与女性相比，男性的cfPWV的变化更为明显。在60岁时，每十岁的pwv变化率的性别差异显著，在年轻时几乎没有观察到差异。此外，研究人员观察到，与白人相比，非白种人cfPWV的进展趋势更大，尽管没有统计学意义。
在对1160名多民族动脉粥样硬化研究（MESA）参与者（基线年龄60岁）进行的10年随访中，观察到主动脉弓（主动脉高弹性段）的PWV中位数从6.7 m/s增加到8.1 m/s（34岁）。根据BLSA的研究结果，与无心血管事件的白色台面受试者相比，在这一随访期间，主动脉弓PWV的进展更为明显。
一项更大的研究（Whitehall II研究）印证了动脉僵硬度随年龄增长而增加的证据，该研究测量了3789名男性和1383名女性（基线时平均年龄为65.5岁，5岁，8岁）的cfPWV 4年。随着年龄的增长，cfPWV经5年进展加速。在55至59岁的基线研究参与者中，cfPWV的5年变化为0.18m/s，在60至64岁的基线研究参与者中增加至0.36 m/s，在65至69岁的基线研究参与者中增加至0.80 m/s，在70岁研究参与者中增加至0.99 m/s。所有估计值都根据平均动脉压（MAP）进行了调整。在撒丁岛研究中，男性和女性的cfPWV随年龄增长而进展更为明显，在平均5.4年的随访中，对1810名男性和2548名20至101岁的女性进行了2至3次随访。
这些纵向研究表明，成人动脉僵硬度的进展约为0.2至0.7 m/s/5年，当360岁发现加速进展。由于现有研究方法不同，目前还不能用于儿童和青少年的估算。此外，与在儿童中观察到的情况一样，有证据表明男性和女性动脉僵硬度的加速进展在60岁后有所增加。研究表明，非白人种族的进展率高于白人，尽管在一些研究中发现没有统计学意义。
动脉硬化与血压的双向关联
除年龄外，血压是动脉僵硬度进展的主要决定因素。尽管动物研究直接表明动脉僵硬度的增加先于血压的增加，但一些纵向人群研究提供了血压和动脉僵硬度之间双向关联的证据。此外，纵向研究一致显示，高血压患者的动脉僵硬度高于血压在正常范围内的成人，这表明高血压患者动脉老化加速。
在BLSA中，与SBP<120 mmHg相比，周围SBP值为3120 mmHg的男性和女性的cfPWV进展更为陡峭。在男性中，有很强的量-反应联系，其中SBP3140 mmHg的患者cfPWV进展最快。在MESA中，基线SBP较高与随访10年内的主动脉PWV进展相关。随着时间的推移，较高的基线和MAP和DBP的增加也与主动脉PWV进展相关。在10年的随访中，MESA参与者的血压从基线时的3140 mmHg降至<140 mmHg，与那些始终处于高SBP的参与者相比，他们的主动脉PWV进展更少。其他研究表明，SBP基线和SBP的年增长与男性cfPWV的年增长相关，SBP基线与女性cfPWV进展呈正相关，基线和MAP的增长与cfPWV进展呈正相关。
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相比之下，一些纵向研究质疑了血压与动脉僵硬度的相关性的时间性。在平均5.4年的随访期间，撒丁岛研究显示血压变化与pwv进展之间没有关联。有趣的是，在研究的随访期间，男性血压下降，女性血压升高，而男性和女性的cfPWV均随时间增加。同样，在弗雷明翰后代研究（the Framingham Offspring study）的1759名参与者中，在平均6.5年随访期内，SBP基线与增强指数波反射测量值的增加有关，但与cfPWV进展无关。此外，在本研究中，cfPWV基线与随访时SBP升高、脉压升高和高血压事件相关，提示动脉硬化是高血压发展的前兆。
为了解决血压和动脉僵硬度双向关联的问题，博加卢萨心脏研究（the Bogalusa Heart Study）的研究者采用了交叉滞后的实验设计，一种允许分析随时间推移具有相互关系的数据的方法，以研究血压与动脉僵硬度之间的关系。平均随访6.8年。基于此方法，SBP和DBP基线在随访时与主动脉-股部PWV的相关性比主动脉-股部PWV与SBP和DBP的相关性更强，提示血压可能是中年成人动脉硬化的前兆。
加速动脉硬化进展的相关因素
除了年龄和血压，一些代谢和生活方式因素也会导致血管老化。在这里，我们总结了纵向研究中关于肥胖、心脏代谢因素和生活方式因素与以动脉硬化进展为特征的血管老化之间关系的证据。综上所述，健康成人的平均预期cfPWV进展约为0.2-0.7 m/s/5年。
肥胖
肥胖一直与PWV进展相关。在Whitehall II研究中，体重指数、腰围、腰臀比和脂肪质量百分比的每一个标准差的增加独立地预测了cfPWV的进展（cfPWV的增加范围，0.14-0.18 m/s/5年）。BLSA也证明了腰围越高和PWV进展越大之间的联系，这一点在女性中更为明显。同样，在一组妇女中，全国妇女健康研究（SWAN）发现腰围是cfPWV进展的一个强有力的预测因子。在考虑肥胖的变化时，一项对152名20至40岁的黑种，白种成人的研究表明，体重指数和体重的增加分别与0.053 m/s和0.056 m/s的年cfPWV进展相关。基线腰围与cfPWV进展相关，但无变化。
心脏代谢因素
对动脉硬度重复测量的纵向研究表明，心脏代谢因素，包括受损的葡萄糖稳态和代谢综合征（METS），与pwv进展有关。在没有2型糖尿病的参与者中，Whitehall II研究报告了血红蛋白A1c的SD增加，胰岛素抵抗的稳态模型评估与cfPWV 5年进展率分别为0.11 m/s和0.09 m/s相关，约为平均5年cfPWV进展率的12%至14%。调整体重指数后，胰岛素抵抗的稳态模型评估与更大的cfPWV进展没有统计学相关性。在多变量分析中，其他纵向研究未显示葡萄糖、胰岛素或胰岛素抵抗的稳态模型评估与动脉僵硬度进展之间存在相关性。差异可能是因为协变量调整、研究人群和PWV评估方法的差异。。
一些纵向研究研究了其他的心脏代谢状况，如动脉硬化进展的代谢综合征（MetS）。台中社区卫生研究对1518名成人（平均年龄56岁，49%为女性）进行了3年的baPWV测量。3年后，患有代谢综合征的受试者的baPWV比未患有代谢综合征的受试者高0.36 m/s。随着MetS组分的增加，baPWV进展更大。在一个多变量模型中，将个体代谢综合征组分与正常水平进行比较，只有高血压和高空腹血糖与baPWV进展相关。在对675名参与者进行的通气前和临床研究中也获得了类似的结果，其中3名MetS患者的6年cfPWV进展率高于没有MetS组分的患者。
社会和生活方式因素
在伦敦Whitehall II研究的男性和女性公务员中，低教育、收入和就业等级与cfPWV的5年变化率相比，高出0.30-0.58 m/s。同样在WhitehallII研究中，与稳定适度饮酒者相比，前饮酒者的cfPWV的5年变化率更大为0.11 m/s。在女性中，酒精摄入量与cfPWV之间的相关性没有统计学意义。在ERAJUMP study，40-49岁的男性中，每周喝2杯饮料与cfPWV的相对年变化相关。吸烟是另一个与动脉僵硬相关的生活方式因素。连续吸烟，根据基线和10年时的吸烟情况与MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis动脉粥样硬化的多民族研究）中的不吸烟者相比，在10年内与主动脉PWV进展相关。
只有1项纵向研究调查了体力活动在动脉硬化进展中的作用。Whitehall II研究测量了5196名65岁和70岁成年人的cfPWV，并评估了65岁、6岁和11岁之前的自我报告体力活动。与5年平均cfPWV进展相比，每小时/周的体育活动、中度到剧烈活动或骑自行车与5年cfPWV进展率低0.02m/s相关，而每小时的静坐时间与5年cfPWV进展率高0.007 m/s相关。此外，增加体力活动与0.16 m/s较低的5年cfPWV进展相关。
与动脉僵硬度进展相关的风险因素的纵向研究表明，动脉僵硬度发病机制中可改变的心脏代谢和生活方式因素为预防血管加速老化提供了机会。然而，关于动脉硬度决定因素的证据是有限的，因为很少有重复测量动脉硬度的研究。
动脉硬化的重要性：对末端器官的影响
大的弹性动脉，如主动脉，吸收和抑制脉动流，为不能吸收脉动能量的小阻力血管创造稳定的血流。由于年龄和血管危险因素的累积作用，动脉硬化，增加压力到达大脑、肾脏和心脏中的阻力较小的血管，造成末端器官损伤。
动脉硬化是大脑结构和功能变化的一个新的危险因素。动脉僵硬度被假设为通过减少平均脑血流和增加脑内搏动压力而导致脑微血管损伤、认知障碍和痴呆。慢性脑灌注不足和反复出现微血管缺血可导致结构性脑改变和组织损伤，表现为脑白质高信号、脑梗塞和脑萎缩，与认知能力下降和痴呆有关。PWV和中枢脉压与大脑中动脉的血流动力学改变有关，支持了PWV与大脑小血管疾病、认知障碍和痴呆之间的联系。
血管老化的测量也与肾功能不全密切相关。The Health，Aging and Body Composition（Health ABC）研究的研究人员观察到，在基线无肾脏疾病的2129名男性和女性（74岁）的中位8.9年随访期间，PWV与慢性肾脏疾病的发展呈正相关。the Rotterdam study和韩国和中国患者群体的研究中，动脉僵硬度测量也与肾功能下降呈正相关。
最后，动脉硬化一直与心血管疾病有关。尽管早期关于动脉僵硬度与心力衰竭相关的研究是否定的，但是来自MESA和Framingham心脏研究的最新数据已经证明了PWV与突发性心力衰竭的独立关联。目前还没有明确的数据来比较PWV和心力衰竭与射血分数维持和射血分数降低之间的关系。
血管硬化已被证明是不同人群下游心血管事件和死亡率的长期预测因子。对17项纵向研究的回顾和归纳分析发现，cfPWV增加1 m/s与心血管事件（心血管死亡和非致命事件）风险增加14%、心血管死亡风险增加15%和全因死亡率增加15%相关。同样，一项对1678名40至70岁丹麦成年人的研究发现，cfPWV每增加3.4 m/s，致命或非致命心血管事件的风险增加17%（95%可信区间，1.04–1.32）。在Health ABC研究中，与最低四分位数相比，最高cfPWV四分位数与中风风险的2.6倍（95%可信区间，1.19-5.64）相关。现有的baPWV研究有限，主要应用于日本人群。在2480名日本成年人中，baPWV最高的三分之一（17 m/s）与全因死亡率的6.8倍相关（95%CI，1.4-32.8）。
上述研究的估计值已根据年龄、流行疾病状况、血压（SBP或MAP）、抗高血压药物或高血压的使用以及生活方式和代谢因素进行了适当调整。
结论与展望
在健康成人中，动脉僵硬度以大约0.2至0.7 m/s/5年的速度发展。动脉僵硬度进展的范围反映了随着年龄、正常生理变化、人口特征（包括年龄、性别和种族）的差异以及技术考虑而在动脉中发生的一系列不同过程。在大量人群研究中使用了几种不同的方法来评估PWV。最常见的评估动脉段是颈动脉-股动脉段（美国心脏协会的科学声明中推荐）。然而，伴随多种动脉段被研究，各类技术被使用，使得研究之间的比较变得困难。此外，波程长度的测量缺乏标准化，这已被证明可以解释不同设备的PWV值的某些差异，并不是每个研究都考虑MAP（平均动脉压），这是影响动脉硬度的重要生理变量。尽管有这些技术考虑，但证据清楚地表明：（a）PWV是“动脉老化”的标志，（b）心脏代谢和生活方式风险因素加速正常的血管老化，（c）动脉僵硬度增加对心脏等终末器官的搏动有直接和显著的影响，大脑和肾脏，导致亚临床损伤和不良后果。
从临床角度看，防止动脉硬化是血压控制研究的一个活跃领域。生活方式干预，如习惯性体力活动、体重减轻、戒烟、减盐和饮食干预，也被证明能降低cfPWV。除了这些可改变的危险因素的管理之外，已经证明了几种治疗方法通过调节血管平滑肌细胞的生长和增殖以及诱导血管壁结构的变化来减少血管老化。然而，以血管壁结构成分为靶点的药物治疗方法，旨在减轻动脉僵硬度，仍然没有探索。因此，动脉硬化可能是预防和减少末端器官损伤的干预措施的目标。
动脉僵硬度决定因素的研究是有限的，需要更多的研究。此外，先前关于动脉硬化相关危险因素的研究主要在白人、亚洲人和（在有限的范围内）非洲裔美国人中进行，少数族裔代表。在多个人群和年轻人群中检查和了解血管老化的过程是很重要的，从而提供有关血管后遗症在整个生命周期中的发展和预防终末期器官损伤的信息。
注因翻译水平有限，如有不符和异议请遵从原著。
Determinants of Vascular Age：An Epidemiological Perspective
Anna M.Kucharska-Newton，1* Lee Stoner，2 and Michelle L.Meyer3
Clinical Chemistry 65：1108–118（`2019）
论文作者:李宝萍,李亚梅,王迎,刘扬,曹梦云,闫洪超,袁子
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2019年2月下第4期
论文发表时间:2019/6/4
标签：动脉论文; 血管论文; 进展论文; 年龄论文; 僵硬论文; 动脉硬化论文; 因素论文; 《中国医学人文》(学术版)2019年2月下第4期论文;