周游 刘林（通迅作者）
（重庆医科大学附属第一医院 血液内科 重庆 400016）
【摘要】 近年来，侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）的发病率逐年上升，是血液系统恶性疾病患者常见的感染并发症和死亡原因之一，因此IFD的治疗在临床上也越来越受到重视。现随着诊断标准的更新和新的抗真菌药物的出现，IFD的治疗也在不断进展，本文将对其进行介绍。
【关键词】血液系统恶性疾病；侵袭性真菌病；治疗
【中图分类号】R55 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）08-0060-03
侵袭性真菌病 (invasive fungal disease,IFD) ，以前称为侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)，系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病[1]。“CAESAR”研究显示，血液系统恶性疾病患者仅接受化疗时，确诊及临床诊断IFD的发病率为2.1％，且诱导化疗高于巩固化疗。对于造血干细胞移植的患者，Sun Y等人研究显示[2]，单倍体移植患者IFD的发病率是同胞全相合移植患者的近两倍，自体造血干细胞移植患者发病率明显低于异基因造血干细胞移植患者。IFD伴随着较高的病死率，国外的一项调查研究显示[3]，在38例IFD患者中14人死亡，病死率为36．8％，其中接受HSCT后的病人病死率为50.0%，仅接受化疗的病人病死率为22%。
1.病原学
IFD是一种机会性感染，其病原菌主要有条件致病酵母菌及霉菌两大类。条件致病酵母菌分为念珠菌属（又称假丝酵母菌）和非念珠属，其中念珠菌属又分白念珠菌和非白念珠菌。霉菌分为曲霉菌及非曲霉菌，其中曲霉菌又分烟曲霉和非烟曲霉（如黄曲霉、土曲霉等）。IFD最主要的病原菌为念珠菌和曲霉菌。近年白念珠菌的感染有所下降，而非白念珠菌逐年上升。国外一项多中心研究中3，2821例恶性血液系统疾病患者，38株真菌被检出，其中23株为曲霉菌，6株为念珠菌，6株为毛霉菌，2株为毛孢子菌，1株为地霉菌。
2.抗真菌药
2.1 多烯类:主要为两性霉素B及两性霉素B脂质体。两性霉素B抗真菌谱广且抗菌活性强，但因该药毒副反应大（特别是肾毒性），临床应用受到限制。两性霉素B脂质体的出现解决了该问题，其不良反应比两性霉素B明显减小。Kotani T[4]等人使用两性霉素B脂质治疗深部真菌感染，有效率为60%，患者血清肌酐与电解质未见明显改变。故用两性霉素B脂质体抗真菌治疗是个不错的选择。
2.2 三唑类:主要有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。氟康唑是唑类药物中抗真菌谱最窄的，主要用于预防及治疗白念珠菌和新型隐球菌感染。由于近年来白色念珠菌感染呈下降趋势，曲霉菌发病率上升明显，目前氟康唑已较少应用于IFD的预防及经验性治疗。伊曲康唑口服液吸收率和生物利用率高，抗真菌谱较广，推荐用于IFD的预防及经验性治疗。伏立康唑抗真菌谱广，对于大多数曲霉菌和几乎所有念珠菌均有效，对耐氟康唑的白念珠菌也较强的抗菌活性，其总的治疗疗效优于伊曲康唑及两性霉素B，所以如患者感染真菌种类不明且病情危重，首选伏立康唑[5，6]，它是目前临床上IFD治疗中使用最多的抗真菌药物，主要不良反应有肝功能损害及视觉异常。泊沙康唑抗菌谱广、患者耐受性好，已被FDA批准用于侵袭性曲霉菌病的预防治疗或其他抗真菌药物治疗无效或无法耐受时的替代选择[7]，它也是目前该类抗真菌药物中惟一证实对接合菌病有效的药物[8]。
2.3 棘白菌素类:这类药物作用于真菌细胞壁，因人体细胞无细胞壁，故这类药物的不良反应低。主要有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。WangLL[9]等人的报告中指出，应用卡泊芬净治疗老年人IFD，肝肾功能损伤的发生率为3.8%，显著低于两性霉素B(13.4%)的发生率。因此对于肝肾功能不全的患者，可选用卡泊芬净。总之，由于该类药物对一些三唑类药物治疗失败的IFD仍然有效，不良反应低，因而具有低毒高效的临床疗效，对于治疗失败或不耐受的IFD患者，此类药物是较为安全的替代选择。
2.4 核酸抑制剂：主要为氟胞嘧啶，其可透过血-脑屏障，在脑脊液中浓度高，故主要与两性霉素B合用于治疗隐球菌病。
2.5 联合治疗：一般IFD多为单药治疗，但因单药治疗无效或患者不耐受，多耐药真菌感染的增多，联合治疗的应用逐渐增加。Marr KA,Schlamm HT等进行一项多中心随机双盲实验示，对218名临床诊断或确诊侵袭性曲霉菌的恶性血液病及造血干细胞移植后患者随机进行伏立康唑单药治疗或伏立康唑联合阿尼芬净治疗，六周后死亡率单药15.7%(17 of 108)，联合用药27.3%(30 of 110)，且不良反应两种治疗无显著性差异。
3.治疗原则
3.1 预防治疗
根据既往有无IFD病史分为初级预防(rimary antifungal prophylaxi)及再次预防(secondary antifungal prophylaxis，SAP)。初级预防的对象为发生IFD的高危患者，其无任何感染症状。因IFD患者的治疗疗效不佳，治疗费用昂贵，且病死率高，因而预防治疗越来越受到临床医生的重视。估计中性粒细胞缺乏超过1周[10]、拟行异基因造血干细胞移植[11]及急性白血病诱导化疗的患者[12]等均推荐预防性给予抗真菌药。再次预防的对象为既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，其有助于预防IFD的复发或降低IFD的新发率。施继敏[13]等研究示，应用伊曲康唑再次预防，可明显降低恶性血液病患者IFD的发病率，对提高患者的总生存期是有益的。
3.2 经验治疗
经验治疗（empirical antifungal therapy）是指具有IFD危险因素的患者出现经广谱抗生素治疗无效的中性粒细胞缺乏性发热时，给予的抗真菌治疗。发热是主要的感染征象，无需影像学或微生物学证据的支持，因使用抗真菌药物早，故可降低IFD的病死率。Kim JS[14]等人行多中心前瞻性研究,对376名中性粒细胞缺乏性发热的恶性血液病患者给予依曲康唑经验治疗，总有效率为51.3%（196/376），有5.9%的患者因不良反应停止用药。当然临床医生不应止步于单纯的经验治疗，同时应积极进行如胸部CT、真菌培养、真菌抗原血症检测等检查以进一步明确诊断调整治疗策略。
然而，发热并不是IFD所特有的临床表现，血液系统恶性疾病的患者处于粒细胞缺乏期时，极易出现发热，其病因除了真菌感染外，多重耐药细菌感染、病毒感染、特殊感染如结核分枝杆菌感染，移植物抗宿主病等，它们对如广谱抗生素的治疗也可无反应。在造血干细胞移植的研究中显示，有55%-80%的患者会在造血干细胞移植的过程中出现粒细胞缺乏性发热并接受经验治疗，而最终确诊或临床诊断为 IFD 的比例只有 2%-15%。由此可见，经验治疗带有治疗的盲目性，存在过度治疗的问题，增加不必要的药物相关毒（副）反应，使耐药发生率增高以及导致医疗费用增加的弊端[15]。
3.3 诊断驱动治疗
诊断驱动治疗（diagnostic-driven antifungal therapy）原称抢先治疗。其对象除具备启动经验治疗的条件外，还应具有IFD的微生物学证据[如血清半乳甘露聚糖检测(GM试验)、(1，3)- β-D葡聚糖检测(G试验)阳性]或影像学证据(如肺部CT出现典型的真菌感染征象等)。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆与经验治疗主要针对中性粒细胞缺乏性发热的患者相比，诊断驱动治疗主要针对未确定IFD和拟诊IFD的患者,即当出现IFD的相关证据时才给予抗真菌治疗。有研究显示，对397名恶性血液病患者分别行经验治疗（190名）及诊断驱动治疗（207名），最终临床诊断或拟诊IFD的比率分别为7.4%和23.7%(P<0.001)[16]。可见抢先治疗既保证了对IFD的早期治疗，一定程度上又避免了过度使用抗真菌药，节约了医疗资源。
虽说如此，诊断驱动治疗并不能替代经验治疗，在无条件开展GM试验、G试验等实验室检查的单位及无影像学诊断技术支持的单位，经验治疗显得更加重要。鉴于诊断驱动治疗需要更多的临床资料的支持，故更适用于IFD的较低风险患者，经验治疗则更适用于高风险患者，两种治疗原则结合应用，即可保证疗效又达到了减少抗真菌药物使用的目的。
3.4 目标治疗
目标治疗（targeted antifungal therapy）是针对临床诊断或确诊IFD的患者进行的抗真菌治疗。根据真菌类型、药敏试验、具体感染部位及患者的经济状况等情况合理选择抗真菌药。
总之,恶性血液病患者是IFD的高危人群，早期IFD的诊断困难，而IFD进展迅速，病死率高。因此我们应患者根据情况，采用不同的治疗策略，对于高危患者应积极预防治疗；对于中性粒细胞缺乏性发热患者，积极完善IFD相关检查，注意经验治疗和诊断驱动治疗相结合；及时治疗临床诊断或确诊IFD的患者，必要时采用多药联合治疗。从而降低恶性血液病患者感染并发症的发生率和病死率，提高患者的总生存期。
【参考文献】
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论文作者:周游,刘林
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第8期供稿
论文发表时间:2015/7/1
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