【关键词】：肿瘤血管生成；肝癌；探究进展
国内外现状和发展趋势〔包括知识产权现状〕
肝癌(Livercancer,LC)是我国常见的恶性肿瘤之一,在恶性肿瘤的死亡排位中仅次于胃癌、肺癌,居第三,每年因患肝癌而死亡的人数约占全世界肝癌死亡人数的40%,是一种严重威胁人民生活健康的疾病1.建国50余年来在国家与广大医务工作者的努力下,LC的诊治水平与预后得到极大的提高,主要表现在早期诊断率、切除率、5年生存率的提高.其治疗模式趋向规范化,以前被认为是禁区部位的手术也不再那么神秘.但是LC缺乏特异的临床表现且发展十分迅速,临床发现的患者多已属中晚期,此时手术切除率较低,术后并发症较多且严重,复发、转移很快,这使得肝癌的总体治疗效果还不理想.因此进一步加强肝癌基础与临床研究实属必要.
整合素(integrins)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是一组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（extracellularmatrix,ecm）之间的相互粘附,并介导细胞与ecm之间的双向信号传导,对细胞的粘附、增殖、分化、转移、凋亡起着重要的调控作用。最近研究表明整合素在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用，其中整合素αvβ3的作用尤为重要。
Tumstatin是来自IV型胶原的非胶原结构域的28kD的片段，它的作用靶点是整合素αVβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性，并且与贝伐单抗连用比单独使用时，对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显著的抗肿瘤效果，治疗组肿瘤组织坏死增多，血管密度显著降低。目前，Tumstatin仍处于临床前研究阶段。
抗血管生成治疗已成为肝癌治疗的新手段,而更多的抗血管生成药物也将进入临床。目前已有的证据显示抗血管生成治疗可延缓肿瘤进展延长患者生存,但似乎远未达到人们的预期。研究结果提示抗血管生成治疗可能受到患者或肿瘤异质性的影响而表现出不同的治疗结果;抗血管生成治疗后缺氧可能诱导巨噬细胞浸润从而抵消其治疗作用;抗血管生成治疗还能可能诱导出生物学特征更为恶性的肿瘤;此外这种治疗方法还有可能抑制机体的抗肿瘤免疫。因此研究Tumstatin作用于整合素αVβ3抑制肝癌血管生成机制的研究具有非常重要的意义。
血管生成与肝癌生长、发展、转移及浸润的关系
血管生成在肝癌生长和转移中起着重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究表明Tumstatin与整合素αVβ3结合并选择性地定位于肿瘤血管内皮细胞而发挥作用，但关于Tumstatin与整合素αVβ3结合后影响肿瘤新生血管生成、凋亡和Tumstatin与αVβ3整合素受体相互作用机制，尚需进一步研究。我们前期研究发现，封闭整合素αVβ3基因能够抑制肝癌新生血管形成、诱导凋亡，并且成功构建了Tumstatin表达载体并验证其活性。在此基础上，拟通过比较Tumstatin多肽和整合素αVβ3的反义基因对人脐静脉内皮细胞（HUVEC)、肝癌细胞和肝癌裸鼠皮下移植瘤模型生物学特性的影响，利用基因芯片技术筛选肿瘤信号转导、凋亡相关基闪和血管生成相关信号通路并进一步验证，揭示整合素αVβ3与Tumstatin之间的作用机制，寻找新的抗肿瘤新生血管的治疗方法。
肝癌是一种转移性的高度血管瘤，肝癌中的血管形成是促使肝癌转移和侵袭的表现。在肝癌的早期阶段，可以经过手术切除或药物化疗对其进行治疗，然而，这些治疗方式具有一定的约束性，并且治疗后患者的复发率增高。发病后，患者可能患有转移性癌症。血管生成是一项繁杂的多程序过程，它的出现和成长因肿瘤细胞某些血管生成因子的抑制。引导血管生成和成长的因子在肿瘤的发育，生长，转移和侵袭中起重要效果，包含低氧诱导因子-1（HIF-1），它调节低氧微环境。所以，能够经过控制肿瘤血管生成来间接控制肝癌的发展，从而延长患者的寿命。
肝癌细胞中HIF-1与血管形成的联系
当肿瘤快速成长时，肿瘤血管形成无法跟上肿瘤的成长速度，这将引起细胞生长所需的氧气增大，进而变成缺氧的微环境。缺氧可引发肿瘤细胞坏死和凋亡，从而限制了肿瘤的大小。只要在肿瘤内部生成新血管，肿瘤的成长将被显着加速，并且快速成长的肿瘤将具有侵袭或转移，这将诱发并发癌症。
缺氧诱导因子-1的表达是肝癌的主要特征。低氧诱导因子-1是一种蛋白，可在低氧培养条件下介导哺乳动物细胞的应激反应，下调细胞低氧张力并调节低氧微环境。缺氧诱导因子-1是一种异二聚体，关键由两个亚基组成，即低氧诱导因子-1α和低氧诱导因子-1β。缺氧诱导因子-1在肝癌细胞中有着重要效果。它参与缺氧诱导的特异性反应，促使许多基因的转录，诱导参加肿瘤转移和增殖的许多酶的表达，促使肿瘤转移和增殖，并刺激许多编码基因的表现。
肝癌治疗的前景
肝癌是一个世界性问题。当前，尚无有效的肝癌治疗办法。许多研究说明，缺氧诱导因子-1在肝癌的发展中起着主要作用。它们参加癌细胞的增殖，侵袭和转移，血管生成，从而使其对放射线和化学疗法具有抗性。临床数据说明，缺氧诱导因子-1与肝癌的预后不良相关。因此，缺氧诱导因子-1可能是HCC治疗的潜在目标。其他结合低氧诱导因子-1抑制剂的HCC治疗方法可能会改善HCC的疗效。
参考文献
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论文作者:闫建伟,杜芳芳
论文发表刊物:《健康世界》2019年第11期
论文发表时间:2020/1/6
标签：肝癌论文; 血管论文; 肿瘤论文; 诱导论文; 细胞论文; 低氧论文; 因子论文; 《健康世界》2019年第11期论文;