河北省南和县人民医院 054400
[摘要] 目的 探讨阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗肝癌的临床疗效及安全性。方法 选取本院2014年4月~2016年4月确诊为原发性肝癌患者120例为治疗对象，按患者住院单双号顺序，将所有患者随机分为对照组和观察组。对照组患者应用常规介入治疗，观察组患者在对照组治疗的基础上应用阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗。以总生存时间为主要终点，至疾病进展时间为次要终点。采用 SPSS 19.0 统计软件进行统计分析。结果 总生存时间：治疗组在1、2年生存率分别为49.2%和32.5%，中位生存时间10.3月；对照组分别为32.6%、15.6%和8.0月，差异有统计学意义（P＜0.05）。疾病进展时间：治疗组在1年与2年无疾病进展率分别为43.5%、15.7%，中位至疾病进展时间为8.9月；对照组分别为18.9%、17.3%和6.2月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组肝肾功能变化、血常规及胃肠道反应均无显著差异。结论 阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗肝癌的疗效较为满意，优于常规的介入治疗，值得临床进一步应用。
[关键词] 原发性肝癌；阿霉素；顺铂；介入治疗；不良反应
原发性肝癌（primary carcinoma of the liver，PHC）目前是危害人类健康的重大疾病之一，PHC发现时多数已属中晚期。介入治疗是目前公认的不可切除中晚期肝癌的主要治疗手段，它在抑制肿瘤生长，提高患者的生存率等方面取得了明显的效果[1-3]。目前，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）和经动脉灌注化疗（TAI）是肝癌治疗的首选。导管选择性插入肝动脉栓塞肿瘤供血使其缺血坏死，灌注化疗药物使瘤区药物浓度明显增高；化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤供血动脉和新生血管，一方面阻断肿瘤的血液供应，另一方面化疗药物可在肿瘤局部缓慢释放，持续性的杀死癌细胞，致使肝肿瘤缺血性坏死和诱导肝肿瘤细胞凋亡[4,5]。
阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA与DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用[6]。阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，具有强烈的细胞毒性作用，其作用机理主要是该品嵌入DNA而抑制核酸的合成。临床上用于治疗肝癌、胃癌等[7,8]。顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用，临床用于卵巢癌、肺癌、肝癌、食道癌、恶性淋巴瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效[9,10]。本治疗应用阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗肝癌，治疗阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗肝癌的临床疗效，以期为肝癌介入治疗的进一步治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2014年4月~2016年4月确诊为原发性肝癌患者120例为治疗对象。入选标准：①经病理或影像学检查诊断为原发性肝癌，失去手术机会或术后复发者；②在影像学上至少具有1个可测量的病灶；③预计生存期＞3个月；④术前外周血WBC计数≥4.0×109/L，HGB≥8.0 g/L，PLT≥70×109/L，肝功能Child-Pugh B级以上，KPS评分≥70分；⑤无凝血功能障碍及碘过敏史；⑥无严重心功能障碍。排除标准：①肝功能Child分级C级者。②合并其它心脑肺肾严重器质性疾病者。③肝动脉造影显示肿瘤为少血供者。④合并精神性疾病或语言表述不清者。入选的患者应知情同意，愿意参加本调查。将所有患者随机平均分为治疗组和对照组，两组患者在性别构成、年龄、病程、病变严重程度等方面差异均无显著性（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 对照组：顺铂+奥沙利铂+碘油+明胶海绵栓塞；治疗组：顺铂+阿霉素+碘油+明胶海绵栓塞。用药剂量：顺铂每次20~30ml，中由插管推注，连用5日为1周期，间隔3周可重复；奥沙利铂130mg/m2，阿霉素50mg/m2，3周1次。介入治疗操作方法：股动脉置管肝动脉造影、肝动脉灌注药物化疗及肿瘤供血动脉栓塞术：患者仰卧于血管机床，常规消毒铺巾局麻，采用改良Seldinger穿刺，一侧股动脉穿刺插管成功后，置入动脉鞘管、导管导丝行选择性动脉造影，常规于腹腔干行腹腔动脉造影，明确肝内肿瘤供血动脉来源、瘤体数目大小及染色程度，结合术前增强CT图像判断肝内病灶是否和DSA造影病灶显影一致，若发现不一致，肿瘤可能存在肝动脉以外迷走动脉血供。肿瘤迷走血供通常为肠系膜上动脉、膈动脉、肾动脉、胸廓内动脉。由经验丰富的术者找到肿瘤的责任供血血管，超选择插管至肿瘤供血动脉。将配制好的药物溶液经导管缓慢注入（时间≥30分钟）腹腔干开口或肝总动脉，灌注过程中严密观察患者生命体征。再用超液化碘油与奥沙利铂混合制剂栓塞肿瘤血管，栓塞剂沿肿瘤供血动脉缓慢进入肿瘤实质，肿瘤形态因碘油沉积逐渐显现，待栓塞剂基本停滞不前时即停止注射，最后加用明胶海绵颗粒加强栓塞。为避免返流，明胶海绵颗粒与造影剂混合透视下缓慢注入。
1.3 观察指标 ①肝脏影像学监测：以CT平扫+增强观察术前、术后同层面肿瘤体积变化对比分析作为衡量肝癌治疗效果的客观指标；②血清AFP检测：分别于术前及术后4周检测血清AFP变化，AFP采用放射免疫法（正常值0-25?g/L）。甲胎蛋白值含量的变化作为标准衡量疗效。③血常规及肝功能检测：分别于术前及术后4周检测血常规、肝功能。用全自动血细胞分析仪检测血常规；用Beckman全自动生化分析仪检测肝功能。④治疗后不良反应观察：观察患者术后发热、消化道症状、骨髓抑制包括白细胞和血小板下降、腹部疼痛等情况。⑤术后近期生存率比较：观察比较治疗后患者的生存率。
1.4 疗效判定 痊愈：受损频率听阈恢复正常，或达健耳水平，或达此次患病前水平；显效：受损频率平均听力提高30dB以上；有效：受损频率平均听力提高15~30dB；无效：受损频率平均听力改善不足15dB。
1.5 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2.1 原发性肝癌患者的一般情况
120例原发性肝癌患者均经临床、实验室检查及影像学检查确定诊断，所有患者均已失去外科手术机会。120例患者分为2组，对照组60例，平均年龄59.3岁（38~69岁）；治疗组60例，平均年龄58.9岁（37-68岁）。具体见Table 1。
表1 治疗组与治疗组一般情况比较
2.2总生存时间（OSR）与至疾病进展时间（TTP）
治疗组在1、2年生存率分别为49.2%和32.5%，中位生存时间10.3月；对照组1、2年生存率和中位生存时间分别为32.6%、15.6%和8.0月，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组在1年与2年无疾病进展率分别为43.5%、15.7%，中位至疾病进展时间为8.9月；对照组在1年与2年无疾病进展率分别为18.9%、17.3%和6.2月，差异具有统计学意义（P＜0.05），具体见图1。
2.4 不良反应
两组患者均出现一定程度的肝功能异常和胃肠道反应，一般经对症治疗后症状可缓解，不必中断治疗。两组患者均无明显的肾功能损伤，血常规尤其是白细胞（反映骨髓功能指标）没有明显下降；治疗组曾出现1例轻微皮疹，经对症处理后迅速好转；未出现出血及明显的皮肤黏膜反应。
3讨论
原发性肝癌PHC（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）严重危害着人类的健康，PHC发现时多数为中晚期。介入治疗是目前公认的不可切除中晚期肝癌的主要治疗手段，它在抑制肿瘤生长，提高患者的生存率等方面取得了明显的效果。目前，经肝动脉化疗栓塞术TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）和经动脉灌注化疗TAI（Transcatheter hepatic Artery Infusion，TAI）是肝癌治疗的首选。导管选择性插入肝动脉栓塞肿瘤供血使其缺血坏死，灌注化疗药物使瘤区药物浓度明显增高；化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤供血动脉和新生血管，一方面阻断了肿瘤的血液供应，另一方面化疗药物可在肿瘤局部缓慢释放，持续性的杀死癌细胞，致使肝肿瘤缺血性坏死和诱导肝肿瘤细胞凋亡[11]。自1976年Goldstain首先报道经肝动脉栓塞术肿瘤恶性肝脏肿瘤后，该技术已在全球范围推广并取得明显进展，目前主要适用于不能手术切除的中晚期肝癌[12]。
目前，放射治疗和介入治疗是目前姑息治疗肝癌的主要手段。原发性肝癌起病隐袭，40%诊断时没有症状，早期诊断率低，因此能有手术机会的早期肝癌患者并不多见。对于不能手术切除的中晚期肝癌目前首选经皮导管肝动脉化疗栓塞，但仍有相当部分的患者疗效并不理想，据文献报道1年生存率仅为23%～33%[13,14]。顺铂为周期非特异性药物，属剂量依赖性抗癌药，其疗效与单位时间的摄入量相关，而高剂量则会引起严重的不良反应，因而大剂量顺铂的临床应用受到限制。动物实验显示，在动物活动末期给予铂类药物时，水化使生存时间增加的百分率最高，即保护作用最强，提示铂类药物应在患者的活动末期给药。由于人的骨髓细胞S期的峰值位于16:00，在下午3:00~5:00对顺铂的耐受性最大，选择在申时采用大剂量顺铂申时肝动脉灌注治疗肝癌，有可能最大限度地降低顺铂对人体的不良反应，增加其使用剂量以达到增强抗癌效果的目的[15]。本文中阿霉素与顺铂经肝动脉灌注介入治疗肝癌的疗效较为满意，优于常规的介入治疗，值得临床进一步应用。
多模式综合治疗优于单一治疗，根据患者的具体病情，尽量发挥各种治疗方法的最大治疗效果，合理、序贯应用，增强互补，避免拮抗，将有助于提高总体疗效。TACE治疗需反复多次，局部复发率高，在TACE基础上结合现代放疗治疗原发性肝癌已成为综合治疗原发性肝癌的新热点。TACE之后，原发病灶更加清晰，碘油沉积有利于放疗时靶区的设定，同时肿瘤的缩小减小了放疗范围，而化疗药物存在于肿瘤内对放疗产生增敏作用。随着新的材料、影像技术、生物技术、新的治疗理念的出现，涌现出了很多新的技术方法，使肝癌的综合性介入治疗的疗效得到进一步的提高，部分病例有望实现根治性微创治疗。诸多围手术期问题的处理在肝癌介入治疗中仍不容忽视，其规范性问题亟待解决。
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论文作者:高彦广*,王德明, 刘英芹
论文发表刊物:《中华高血压杂志（综合临床）》2016年12月
论文发表时间:2017/2/9
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