郭洪云（曲靖市食品药品不良反应与药物滥用监测中心 655000）
【摘要】铜离子螯合剂能与铜离子发生螯合作用进而清除人体内过多的铜,临床常用于治疗威尔逊疾病。目前,国内对该类药物药代动力学的相关报道较少,铜离子螯合剂在治疗过程中常出现不同类型、程度不一的不良反应。在本文中主要探讨了临床常用铜离子螯合剂药代动力学和不良反应研究进展。
【关键词】铜离子螯合剂药、代动力学、不良反应【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-0109-02
前言
威尔逊疾病,也就是肝豆状核变性,这属于一种隐性一床疾病,由常染色体发生基因突变所引起的,会造成铜蓝蛋白合成受阻,以及对胆道排铜形成障碍,导致铜代谢发生异常情况。过量的铜会在人体的组织器官中沉积下,主要的累及组织器官包括脑、肝、眼角膜等部位,主要的临床症状表现为角膜炎、骨关节以及肝脏器官的受损。通常情况下,该疾病从病患者的青壮年就开始发病,主要表现为对肝脏器官造成损害,而对于成年患者而言,主要的临床症状表现为锥体外系症状。针对该疾病的常见治疗药物包括了青霉胺PCA、曲恩丁TETA、二疏丁二酸DMSA 等等。本文主要介绍这类药物的药代动力学和不良反应研究资料,为临床合理用药提供参考。
正文一、青霉胺PCA青霉胺PCA 属于青霉素的一种水解产物,含有氨基酸,可以产生比较强的络合铜离子的作用。青霉胺对于肝脏中的金属蛋白的合成具有诱导作用,该种金属蛋白可以和离铜子结合成无毒化合物,有利于排泄尿铜。
1、人体药代动力学特征:通过人体试验,发现口服青霉胺,肠胃对青霉胺的吸收极为迅速,生物利用率达到了40%-70%,而且该生物利用率与剂量没有密切的关联性,具有比较大的个体差异。通常服药之后,在1-3 个小时内药物浓度达到最高值,此时在红细胞中处于游离状态的青霉胺浓度比药物血浆浓度要低。同时,在服用青霉胺的时候服用其它物质,会降低青霉胺的利用度。当青霉胺参与人体的血液循环,其与血浆蛋白的结合程度会比较高,在血液中的游离药物会比较少。青霉胺可以和人体的多种蛋白进行结合,从而减慢药物被排出体外的速率。如果采用静脉给药途径来摄入青霉胺,那么青霉胺在人体内所表现出来的分布容积达到了57-931ml/kg,也具有比较大的差异。肾脏是排泄青霉胺的主要器官,主要的排泄形式是通过尿液排出,也有的青霉胺以二硫化合物的形式排泄出来。单剂量给药,其半衰期是1.6 小时-3.2 小时,由于青霉胺可以和人体内的多种蛋白进行紧密的结合,因此通常情况下需要4-6 小时才能够把所有药物排泄出来。
青霉胺的生物利用度会受到给药时间的影响。如果在饭后立即服用青霉胺,会大大地降低生物利用度,因此最佳的服用青霉胺的时间可以安排在饭前的1 小时或者餐后的2 小时,如此一来,就可以避免青霉胺受到食物蛋白质的影响,结合生成二硫化合物,也避免了食物中的金属离子和青霉胺发生络合作用,影响吸收效率。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2、不良反应情况:通常情况下,病患者长期接受青霉胺药物治疗会引起一定的不良反应,而且不良反应的发生率比较高,达到了70%左右,主要临床症状表现为头痛、乏力、胃肠道不良反应以及白细胞有所减少等。根据相关报道,威尔逊疾病患者在治疗的初期极其容易发生不良反应,例如神经症状方面的不良反应,导致最终必须停止青霉胺的治疗方案。
青霉胺的不良反应发生的原因在于青霉胺与铜离子发生络合作用,携带着铜离子从肝脏进入了人体血液循环中,导致最终在人体脑部集聚了铜离子,因此引发了神经方面的不良反应。
二、曲恩丁TETA与青霉胺类似,曲恩丁TETA 可以和铁离子发生络合作用,因此曲恩丁TETA 是不能够和铁通是服用,服用曲恩丁TETA 和铁离子的时间间隔应当不低于1 个小时。
1、人体药代动力学特征:采用口服的方式来摄取曲恩丁,肠胃对该类药物的吸收率比较慢,通常情况下,仅有8%-30%的曲恩丁就需要0.8-4 个小时才能够被人体所吸收。根据早期的相关研究,发现威尔逊疾病患者口服曲恩丁,其药物浓度的高峰值在0.4-20mg/L,该数值具有比较大的波动范围,原因在于群定具有着比较明显的个体差异,而且威尔逊疾病患者的肝脏受到了一定程度的损伤,因此对于不同的个体病患者而言,对于不同程度的肝脏受损情况而言,达峰浓度值具有比较大的波动范围。但是,健康的人体服用了曲恩丁后,其药物浓度高峰值没有表现出明显的波动范围,波动的幅度大约为0.33mg/L。由此可见于健康的人体相比,患有威尔逊疾病的病患者服用曲恩丁具有更高的达峰浓度值,同时也具有更大的波动范围。因此,为了避免对治疗效果造成影响,也避免由于过量治疗病患者的肝脏铁超载,应当在治疗的过程中,对病患者的尿液含铜量进行密切的观察,根据尿铜量进行及时的药量调整。
曲恩丁主要以乙酰化的形式进行代谢,以原型药以及乙酰化产物的形式,通过尿液排出体外。曲恩丁可以与多种的金属离子发生络合作用,因此该药物随着尿液的排出而排出,尿液中的多种金属浓度含量会比较高,威尔逊疾病患者的粪便中也会含有比较高的铜。
曲恩丁在人体空腹情况下,其半衰期为1.3-4 小时,此时药物在血浆中具有比较高的消除率。按照每天200 毫克、每天600 毫克的方式分两次给药,会延长半衰期达到5 小时,如果药物的剂量增加到每天1200 毫克、每天3600 毫克,那么此时半衰期是10-14 小时。同一个剂量每天分开多次给药回避一次性给药具有更为理想的效果,具有更理想的耐受性与安全性,也更加符合人体的半衰期。
2、不良反应情况:与青霉胺相比,曲恩丁具有更加少的副作用,对于威尔逊疾病患者而言,曲恩丁在治疗早期极为容易反生不良反应,主要的症状表现为贫血、嘴唇麻木、皮肤国民等。如果在短期内所服用的曲恩丁剂量比较大,那么极为容易引起病患者体内血浆出现贫血,以及导致肝脏毒性的产生,如果长期服用曲恩丁,则会引起人体出现肺出血、系统性红斑狼疮。
结语根据关于威尔逊疾病的治疗报道,当威尔逊疾病患者对青霉胺产生耐药性的时候,曲恩丁成为主要的治疗药物,要求病患者在餐前的一小时或者餐后的两个小时服用,由此方可避免食物的蛋白质和金属离子影响药物的吸收。在治疗威尔逊疾病患者的早期,可以通过使用曲恩丁来改善由于服用青霉胺所造成的神经系统方面的不良反应,该类药物适合威尔逊疾病患者在治疗早期服用,过量服用会对肝脏产生一定的毒性。综上所述可见,单一采用青霉胺来治疗威尔逊疾病患者,南以避免不良反应的发生,应当结合其他药物的治疗,根据病患者的具体病情来制定具有个性化的治疗方案。
参考文献[1] 汪电雷,陶秀华,张弦,曹银,杨丽丽,汪辰吟,陈金佩. HPLC-UV 法测定人血浆中青霉胺浓度[J]. 中国药理学通报. 2013(04)[2] 李光明,范建高. 肝豆状核变性的诊断与治疗进展[J]. 实用肝脏病杂志. 2012(06)[3] 周香雪,李洵桦,黄海威,刘冰,朱荣兰,梁颖茵,朱建忠,梁秀龄,蒲小勇. 二巯基丙磺钠结合锌剂治疗肝豆状核变性方法及疗效研究[J]. 实用医学杂志. 2010(23)[4] 温兆春,王如明,孙文秀,王学禹,丁兆士. 两种剂量青霉胺治疗肝豆状核变性的尿排铜曲线及其临床意义[J]. 山东医药. 2000(02)[5] 任明山,杨任民,张波,许圣弘. 二巯丙磺钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J]. 中国新药与临床杂志. 1998(01)
论文作者:郭洪云
论文发表刊物:《医师在线》2015年6月第11期供稿
论文发表时间:2015/8/13
标签：不良反应论文; 药物论文; 离子论文; 威尔论文; 疾病论文; 肝脏论文; 人体论文; 《医师在线》2015年6月第11期供稿论文;