成纤维细胞活化蛋白α在肿瘤诊治中的作用
黄真
(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科;530021)
【摘要】成纤维细胞活化蛋白α（FAP-α）是一种丝氨酸蛋白酶，在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）中过表达，本文概述了该酶在的生物学特性及其在肿瘤诊治中的应用。
【关键词】CAFs，FAP-α,肿瘤
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）17-0317-02
肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境的重要组成成分。研究发现CAFs通过分泌各种生长因子、细胞因子、趋化因子等促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移(1)。Orinmo等人的研究发现通过皮下注射植入混合了乳腺肿瘤细胞株(MCF-7)和CAFs的小鼠其肿瘤的生长速度快于注射了MCF-7和正常纤维母细胞的小鼠(2)。当乳腺癌细胞株与正常纤维母细胞培养时，E-cadherin、上皮粘附分子的表达高于乳腺癌细胞株单独培养组，而乳腺癌细胞株与CAFs培养组E-cadherin是下调的，由此可见CAFs参与了肿瘤的侵袭及转移(3)。Teicher等研究发现乳腺癌的体内的化疗药物抵抗现象不能在体外的肿瘤细胞药物实验所模拟(4,5)。Jain等人认为细胞外基础包括血管和间质成分是阻挡化疗药物作用肿瘤细胞屏障(4)。研究认为肿瘤的抗药性不仅和肿瘤细胞自身的原发性或继发性的基因改变有关，还和肿瘤微环境有关。最近的研究发现CAFs与肿瘤耐药性相关(6-8)。Straussman等研究发现CAFs通过分泌肝细胞生长因子（HGF），诱导了黑色素瘤细胞株对RAF拮抗剂PLX4720的耐药(7)。
成纤维细胞活化蛋白α（fibroblast activation protein-α,FAP-α）是一种丝氨酸蛋白酶，是具有760个氨基酸的跨膜蛋白，其基因定位于2q23(9)。FAP-α特征性的表达于CAFs中，而在正常组织的成纤维细胞不表达(10,11)。
1、FAP-α在肿瘤组织中的表达：
将近90%的上皮原性恶性肿瘤（包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等）的CAFs出现FAP-α的过表达，FAP-α主要定位于包膜和胞质(12)。其几乎不表达于正常组织及良性上皮肿瘤的间质中静息的成纤维细胞中，且罕有表达于肿瘤细胞。HuaX等研究发现在349切除的乳腺标本中，正常组织中FAP-α表达阴性，导管内癌组织中表达阳性率为19.27%，在导管内癌伴微浸润的组织中表达阳性率为82.72%，而在浸润性导管癌组织中其表达阳性率为100%(13)。
2、FAP-α与肿瘤的发生、发展：
目前研究发现FAP-α促进肿瘤的发生、发展主要通过下面几个方式(14)：（1）释放血管内皮生长因子，白细胞介素-8等血管生长相关因子，诱导肿瘤组织血管增生，从而有利于癌细胞的生长、侵袭；(2)通过细胞与细胞之间的接触，释放生长因子，分泌基质成分等促进肿瘤生长；（3）提供免疫隔离的间给肿瘤细胞，协助其逃逸机体防御系统；（4）表达细胞因子、蛋白酶及黏附分子等协助肿瘤、转移。
2.1 FAP-α与肿瘤血管发生:目前研究认为，FAP-α参与肿瘤微血管的生成。早期有研究发现，FAP-α表达于血管内皮细胞(15)，这一结论后来被其他学者用基因表达分析方法所验证(16)。Huan等(17)研究发现，小鼠乳腺癌模型中微血管密度的增加与FAP-α 的表达相关，FAP-α 高表达组的血管密度是对照组的3倍。赵志娟等(18)得出了类似的结论，发显著相关性。进一步的研究发现，在鼠肺癌模型中，除 FAP-α 的表达能降低微血管密度，从而抑制肿瘤的生长(19)。FAP-α 促进血管发生的机制尚不完全清楚，目前认为有两种可能的机制: ①通过裂解神经肽 Y(20)激活内皮细胞的Y2受体，促进内皮细胞的增殖；②FAP-α在Ⅰ型胶原的重塑和装配中的作用。FAP-α阳性表达的成纤维细胞能分泌基质，促进转移(21)。
2.2 FAP-α与肿瘤细胞的运动、黏附、侵袭:细胞表面表达 FAP-α 对细胞的运动、基质降解、侵袭行为有重要的影响，FAP-α表达或缺乏表达都能改变ECM的组成和构成(21)。在 FAP-α表达剔除的肺癌动物模型中发现，基质中Ⅰ型胶原显著增加，这种异常的胶原积累能损害细胞的生长、 运动和肿瘤血管发生，而 FAP-α 表达阳性的细胞发挥蛋白酶活性增加了基质降解(22)。在星形细胞癌中，FAP-α的表达与WHO分级相关，随着FAP-α 表达的增加，在肿瘤组织中所有与DPPⅣ相似的酶活性也增加(23)，并与侵袭性有关(24) 。武金波等(25)研究发现，FAP-α表达与胃癌组织的侵袭程度有关，而与淋巴结转移无关，提示FAP-α的表达与胃癌恶性表型有关，即随着胃癌恶性程度的增强，FAP-α表达逐渐增高。从上述研究可知，FAP-α的活性促进肿瘤的生长并对肿瘤的侵袭、转移有一定的作用， FAP-α 是肿瘤生长和转移的一个重要调节因子。
2.3 FAP-α 与肿瘤免疫:肿瘤微环境内诸多因素通过与免疫系统的交互作用导致肿瘤微环境长期处于免疫抑制状态。FAP-α 表达阳性的细胞在免疫抑制中有重要作用，抑制抗肿瘤免疫应答，动物模型发现消除阳性细胞能激活系统的抗肿瘤免疫(26)。有研究小组构建了一种靶向FAP-α的DNA口服疫苗，证实其能够增加 T 细胞对肿瘤组织 FAP-α 的抗原递呈，从而抑制小鼠结肠癌和乳腺癌生长，其生存期较对照组有显著延长(27) 。Wen 等(28)在鼠结肠癌模型中发现，针对FAP-α的 DNA 疫苗能通过激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，显著抑制肿瘤生长、 提高动物存活率。Burckhart等(29)发现，结合FAP-α后的融合疫苗能够共激活 CD8+ CD4+ 效应 T 细胞，使抗肿瘤效应增加100倍。同时，FAP-α 可被作为一种肿瘤相关抗原，Yi等(30)构建了一种结合 1-甲基色氨酸的 FAP-α 肽疫苗融合蛋白， 在 4T1 乳腺癌模型中发现其可以抑制肿瘤生长，提高存活率， 激活 CD8+ T 细胞应答。这些研究成果表明， 针对 FAP-α 的免疫疗法具有较广的应用前景。
2.4 FAP-α与肿瘤化疗敏感性：目前有研究认为FAP-α的表达与肿瘤耐药相关。Loeffler M(27)等通过构建靶向FAP蛋白的口服DNA疫苗，通过CD8+ T淋巴细胞介导CAFs死亡，从而抑制多药耐药结肠癌、乳腺癌小鼠的肿瘤的生长及转移，该研究发现使用FAP DNA疫苗的小鼠的肿瘤组织中Ⅰ型胶原的表达明显减少，并且化疗药物的摄入量增加70%，更重要的是该组小鼠的生存期延长了3倍16。由此可见FAP-α可能是肿瘤化疗敏感性的调控蛋白之一。
综上所述FAP-α在肿瘤的生成、侵袭转移方面起着重要的作用，检测肿瘤中的FAP-α表达可以成为肿瘤预后的指标，而FAP-α也因是肿瘤肿瘤化疗敏感的调节剂为未来肿瘤治疗提供新手段。
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论文作者:黄真
论文发表刊物: 《医师在线》2018年9月17期
论文发表时间:2019/3/11
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 乳腺癌论文; 研究发现论文; 组织论文; 纤维论文; 生长论文; 《医师在线》2018年9月17期论文;