【摘要】 越来越多的研究表明免疫系统在骨代谢异常中发挥了重要的作用。骨免疫学主要研究免疫细胞及其产生的细胞因子与成骨细胞和破骨细胞间的相互作用。骨免疫学为炎症性关节病的发病机制和靶向治疗的研究提供了理论依据。
【关键词】 骨免疫学；淋巴细胞；成骨细胞；破骨细胞；RANKL/OPG/RANK；肿瘤坏死因子α
【中图分类号】R394 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）27-0165-03
1.骨免疫学
骨免疫学[1]创立于20世纪90年代末，实验中发现T淋巴细胞能促使破骨细胞前体细胞（osteoclast precursors，OCP）分化为破骨细胞（osteoclast，OC），继之介导骨破坏，此发现将免疫系统和骨骼系统联系在一起，之后，越来越多研究揭示了免疫系统在骨代谢中发挥了重要作用,它对于以骨骼破坏为主要改变的炎症性关节病的研究，具有极其深远的影响。
2.成骨细胞与破骨细胞的发育
2.1 成骨细胞
成骨细胞（osteoblast，OB）起源于骨髓间充质细胞。目前OB的发育、分化通路尚不十分清楚，较多的研究显示Wnt途径在OB分化中发挥了重要的作用，上调或下调Wnt通路中的相关因子表达或改变功能，可以影响OB的分化 [2]。
2.2 破骨细胞
OC起源于骨髓造血细胞，是一种多核巨细胞，与树突细胞、单核细胞起源于相同的祖细胞，即骨髓的单核谱系造血细胞。人外周血中的破骨细胞前体细胞（osteoclast precursors，OCP）可在M-CSF与RANKL的共同刺激下，分化成OC[3]。
3.免疫系统对骨细胞的调节
3.1 免疫系统对OB的调节
许多的细胞因子都可以参与调节OB。其中TNF-α和IL-4的作用较为明显，TNF-α一方面能抑制RUNX2表达[4]，另一方面可以增加糖蛋白DKK-1表达，从而阻断Wnt途径介导的骨生成。研究显示DKK-1表达缺失的小鼠骨量增加明显，而DKK-1强表达的小鼠骨量明显减少[5]，IL-4虽能直接刺激OB细胞增殖，但却抑制OB分化。动物实验显示，IL-4过度表达的小鼠模型骨生成减少，OB分化亦减少[6]。
3.2 免疫系统对OC的影响
IL-4能够直接作用于OC、巨噬细胞的共同前体，促进其优先向巨噬细胞分化，使OC数目减少，也可通过抑制JNK/STAT通路下调OCRANK的mRNA表达，促进OC凋亡，抑制骨吸收[7]，还可减少由RANKL诱导的转录因子NFATc1与c-Fos表达从而抑制OC分化[8]。TNF-α与TNF受体的p55元件结合后，通过增提高骨髓干细胞表达RANKL，促进OC的生成；激活p38MAPK信号通路，增加OCP M-CSF受体表达[9]。
4.炎症性关节病中免疫细胞的异常
4.1 T淋巴细胞
RANKL首先是在对T淋巴细胞的研究中发现的，正是此发现导致了骨免疫学的产生。炎症性关节病中，自身反应T淋巴细胞的过度激活，RANKL过度表达，与OCP表面的RANK结合后，导致大量OC形成，进而介导骨破坏。RANKL作用于成熟DC表面的TRAF6，启动Akt/PKB、NF-κB和ERK通路，延长DC存活时间[10]，可进一步激活大量的T淋巴细胞，导致炎症性关节病免疫过度和免疫损伤。另外T淋巴细胞还可通过分泌IL-1、TNF-α等细胞因子影响RANKL/RANK/OPG途径，促进OC分化生成。Th17是一种特殊的CD4+T细胞亚群，在炎症性关节病中，过量表达的IL-6、IL-21、IL-2等细胞因子能够促进Th17的分化和IL-17的分泌[11、12]。Shahrara等的研究显示类风湿关节炎关节滑液中的Th17数量和IL-17水平明显升高[13]。Th17分泌的IL-17与TNF-α、IL-1协同在软骨破坏和骨量丢失中发挥重要作用[14]。动物实验显示，采用IL-17抗体中和IL-17，能够显著降低鼠关节炎模型的关节破坏[15]。
4.2 B淋巴细胞
B细胞主要是通过一些间接的途径来影响骨骼系统。B细胞在类风湿关节炎中能够分泌自身抗体如类风湿因子（RF）,在病变关节内可固定并激活补体，吸引中性粒细胞及单核细胞到炎症部位，释放溶酶体酶造成关节组织破坏。另外B细胞还能作为CD4+T细胞的抗原提呈细胞，为T淋巴细胞的扩增和效应提供信号。30% 类风湿关节炎病人存在T、B淋巴细胞浸润的滑膜炎，T、B淋巴细胞聚集在淋巴滤泡内形成生发中心，Takamura等人将类风湿关节炎病人滑液中的淋巴滤泡分离后过继转移，他们发现在B细胞存在的情况下，同一滤泡的CD4+淋巴细胞却能够识别不同的MHCⅡ类分子。这说明B细胞在T淋巴细胞激活的过程中发挥着关键作用。
5.骨细胞免疫学在炎症性关节病中的应用
通过骨免疫学的研究，我们发现在炎症性关节病中，免疫系统与骨系统之间存在着复杂的联系，通过对各种作用机制的研究，在临床中我们可以通过对机制链中某个靶点干预，来改善病情。
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5.1 TNF拮抗剂
英夫利昔、戈里木单抗与阿达木单抗都属于TNF拮抗剂，均已经广泛应用于临床，并取得了显著的疗效，它们不仅能够有效控制银屑病关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎病人的病情，在其它的免疫性疾病中也有很好的疗效。
5.2 利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种抗肿瘤药，能够与CD20抗原特异性结合，拮抗B淋巴细胞。在类风湿关节炎中，B细胞能够分泌大量的自身抗体，故推测该药可用于治疗类风湿关节炎，减少自身抗体的产生。2002年的一项研究中，利妥昔单抗联合甲氨喋呤，对照单用甲氨喋呤治疗类风湿关节炎，结果显示在24周后联合用药组有40%病人缓解，而对照组只有13%。
5.3 细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原
细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原，能够与CD28竞争结合CD80和CD86，减少共刺激信号，从而抑制T淋巴细胞激活。人工合成可溶性的该抗原，可能也能够抑制T细胞活化，从而缓解炎症性关节炎的自身反应性T细胞浸润。另外有研究显示该抗原能够通过直接抑制RANKL和TNF介导的途径，抑制OCP向OC转化。
5.4 RANKL/RANK/OPG
RANKL疫苗是一种以RANKL为靶点的新型治疗手段。用RANKL疫苗免疫小鼠，可产生起效迅速、持久的多克隆抗RANKL抗体。东京大学医学院Hertz等利用基因工程技术建立了与RA相似的感染性关节疾病小鼠动物模型，在这一模型上应用这种实验性疫苗，几乎可以完全预防骨质破坏的发生。OPG是RANKL的内源性拮抗剂，在骨代谢的调控中起重要作用。重组OPG制剂因而成为一种有效的药物。有报道证实，重组OPG制剂能够显著减轻佐剂性关节炎小鼠上的骨破坏，具有诱人的研究前景。
5.5 白介素拮抗剂
大量实验证明IL-23、IL-17、IL-1等多种白介素拮抗剂均可抑制炎症性关节病的炎症反应，其中IL-17拮抗剂疗效较为肯定，它能够很快的有效降低强直性脊柱炎病人临床及生物学炎症指标，缓解患者症状、减轻关节损害，改善患者生活质量，而且副作用少，因此极有可能成为下一种广泛应用于炎症性关节病治疗的生物制剂。
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论文作者:李渊,李淑婧,黄少辉（审校）（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年9月第27期
论文发表时间:2016/10/8
标签：细胞论文; 淋巴细胞论文; 关节论文; 关节炎论文; 免疫学论文; 拮抗剂论文; 类风湿论文; 《医药前沿》2016年9月第27期论文;