抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎是于2007年由Dalmau等首先描述，与卵巢畸胎瘤密切相关的一类表现为精神异常的自身免疫性疾病。目前，该病的病因及发病机制尚不明确。由于抗NMDA受体脑炎的罕见性和高死亡率（高达25％），需要引起神经内科、妇科、病理科及影像科医生的高度重视。本文就2016年浙江大学医学院附属第一医院收治的1例抗NMDA受体脑炎合并卵巢畸胎瘤的诊疗过程进行报道，以期有助于临床工作者对该病的认识及诊治水平的提高。
1 病例报告
患者，女，26岁，因“意识障碍12天，加重伴抽搐8天”于2016年12月30日收住浙江大学医学院附属第一医院神经内科。患者12天前无明显诱因下出现意识障碍，胡言乱语，阵发性吵闹，至当地医院查B超提示“卵巢畸胎瘤”，当时未就诊。8天前，患者父亲去世，患者胡言乱语较前加重，自诉“在脑子里有人跟她说话”，伴手足抽搐、牙关紧闭、两眼上翻、小便失禁，持续数分钟到数小时，共昏倒2次，醒后不能回忆，无呕吐白沫，无大便失禁，至江山市人民医院就诊，考虑“1.精神异常待查：脑炎？精神疾病？2.继发性癫痫3.左侧卵巢畸胎瘤”，予以抗病毒、抗癫痫治疗后（具体药物不详），未见明显好转。患者转诊至杭州市第七人民医院就诊，予以奥氮平对症治疗后未见好转，遂转入我院就诊。患者初潮13岁，经期7天，周期28-30天，规律，经量中等，无痛经，末次月经2016年11月23日。入院查体：T 37. 1℃，P 82/min，R 20/min，BP 109 /72 mmHg，神志模糊，抽搐状态，双眼瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，劲抵抗阴性，右上肢及右下肢肌张力降低，左上肢及左下肢正常，肌力检查不合作，肢体腱反射正常，生理反射引出，病理征未引出，余内科查体无特殊。实验室检查：脑脊液常规、生化、脑脊液涂片及脑脊液培养均未见异常，血常规、血培养、CRP、肝肾脂糖及电解质、肿瘤标记物等未见明显异常。脑电图：正常脑电图（镇静状态），未见典型癫痫样放电。影像学检查：经阴道妇科超声检查示：左卵巢高回声团，畸胎瘤考虑；右附件区囊性为主包块（内伴高回声团），畸胎瘤考虑。入院时患者处于昏迷状态，生命体征平稳，偶有发作性嘴角抽动，每次持续数秒钟，予以大剂量激素及免疫球蛋白冲击治疗、丙戊酸钠及左乙拉西坦控制癫痫、补液及营养支持治疗。入院第7天，患者白天偶有大喊大叫及哭闹，晚上躁动不安，挣扎坐起，予以地西泮、米达唑仑镇静治疗。入院第 9天，根据送检脑脊液及血检查显示：抗 NMDA 受体抗体强阳性，考虑抗 NMDA 受体脑炎。入院11天请妇科会诊，考虑双侧卵巢畸胎瘤可能性大，建议行卵巢肿物切除术。患者于2017年1月16日在全麻下行腹腔镜下双侧卵巢囊肿剔除术，术中见：左侧卵巢增大，内见直径约1.8cm大小囊肿；右侧卵巢增大，内见大小7.0cm*5.0cm*3.0cm囊肿。台下剖解标本见左、右两侧囊肿囊壁光滑，未见乳头状突起，囊内见脂肪、毛发及头皮组织。术中冰冻及术后石蜡切片提示左、右卵巢囊性成熟性畸胎瘤。术后予以甲强龙、左乙拉西坦、丙戊酸钠控制癫痫及补液、营养支持等治疗。于2017年2月4日出院。随访至今，癫痫症状控制良好，无抽搐发作，能自主学习。
2 讨论
抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎，是一种由自身抗体介导的副肿瘤边缘性脑炎。该病的确切病因和机制尚不清楚，当前认为原发肿瘤的相关抗原与神经系统细胞表达的抗原相似从而导致攻击肿瘤抗原的抗体攻击中枢神经系统，进而引起炎症反应，导致疾病的发展[1]。该病可发生在各个年龄段，特别是儿童，青少年和女性，常伴有前驱性不适症状，包括头痛和不安。随后出现精神症状，如易怒、焦虑、幻觉、记忆丧失及躁狂等。继而出现神经症状，如失语症、癫痫、运动困难（主要累及口腔、颜面及四肢）、紧张症或昏迷等，一些患者也会有自主神经功能紊乱的表现，如心动过速、高热、体温过低、血压异常及肺换气功能障碍[2]。
临床中常通过测定血清和脑脊液中抗NMDA受体抗体滴度来确诊疾病，其中脑脊液抗体测定的诊断敏感性高于血清，有报道可达到100％[3]。大约80％的病例会在脑脊液检查中发现异常，包括淋巴细胞中度增多，蛋白质浓度和脊液寡克隆区带的轻度增多[4]。大约70％的病例在脑磁共振检查无异常发现，但有时可在海马，小脑和大脑皮层，基底神经节，脑干，前额叶和岛状区等区域发现信号增高[5]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆绝大部分患者在疾病紧张期出现非特异EEG变化，如δ波、θ波或减慢，约一半的患者可能显示癫痫样活动，以此用来区分脑炎和原发性精神障碍[4]。由于没有特异性的临床表现，诊疗手段的缺乏，该病的诊断较困难，造成治疗的耽误。有文献报道：该病的诊断，从症状发作时起计算，儿童延迟21天，成人延迟28天[3]。
目前该病的主要疗法包括肿瘤切除和免疫治疗。其中，皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换术被用作一线免疫治疗方法。对于合并肿瘤的患者，经过肿瘤切除和免疫治疗后，约有80％的症状得到了明显改善。然而，对于未合并或未发现肿瘤的患者，只经过免疫治疗，只有约48％得到缓解。症状未得到改善的患者仍然需要进行二线免疫治疗[6]，主要包括利妥昔单抗和（或）环磷酰胺，治疗后约65％的患者得到缓解[7]。抗NMDA受体抗体的产生可能与20?59％的病例中的副肿瘤综合征有关，最常见于卵巢畸胎瘤[3，5，7]。卵巢畸胎瘤常包含来自三个胚层的成分，其中包括神经组织，在一定刺激可以发生免疫反应并产生过量的抗NMDA抗体。Dabner等报道了1例抗NMDA受体脑炎患者经过免疫治疗6周，症状未见缓解，尽管影像学检查未明确卵巢畸胎瘤存在，仍然进行双侧卵巢切除术，术后病理检查发现0.7厘米的卵巢成熟畸胎瘤。术后患者症状缓解[8]。因此，对于抗NMDA受体脑炎患者，影像学检查未有阳性提示，但经过免疫治疗未见缓解，可考虑进行探查式剖腹术和卵巢的大楔形切除术，以排除微小畸胎瘤的可能，从而提高免疫治疗无效患者的预后。
综上所述，妇产科、神经内科及精神科医生在临床中作中，遇到患者出现神经及精神症状同时合并卵巢畸胎瘤，诊断应考虑抗NMDA受体脑炎的可能，并通过脑脊液抗NMDA受体抗体的检测进行确认。确诊后及早行卵巢畸胎瘤切除和免疫治疗，从而取得良好的预后。
参考文献：
[1] Posner JB，Dalmau J. Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders. Clinical Neurology and Neurosurgery.1995；97：61–70.
[2]Barry H，Byrne S，et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：review of clinical presentation，diagnosis and treatment. BJPsych Bulletin. 2015；39：19-23，doi：10.1192/pb.bp.113.045518.
[3] Titulaer MJ，Mecraeken L，et a1．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study．Lancet Neuro1．2013；12：l57-165．
[4] Barry H，Hardiman O，et al. Anti-NMDA receptor encephalitis：an important differential diagnosis in psychosis. Br J Psychiatry. 2011；199：508-509.
[5] Dalmau J，Tuzun E，et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007；61：25-36.
[6] Dalmau J，Lancaster E，et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurology. 2011；10：63–74.
[7] Florance NR，Davis RL，et al. Anti-Nmethyl-D-aspartate receptor（NMDAR）encephalitis in children and adolescents. Annals of Neurology. 2009；66：11–18.
[8] Dabner M，McCluggage WG，et al. Ovarian teratoma associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：a report of 5 cases documenting prominent intratumoural lymphoid infiltrates. Int J Gynecol Pathol. 2012；31（5）：429–437.
论文作者:王哲,钱建华,黄玉杰
论文发表刊物:《健康世界》2017年第8期
论文发表时间:2017/6/23
标签：卵巢论文; 受体论文; 患者论文; 脑炎论文; 脑脊液论文; 畸胎瘤论文; 抗体论文; 《健康世界》2017年第8期论文;