【摘要】 目的：分析不同剂量重组人生长激素（rhGH）对儿童特发性矮小症的治疗效果。方法：收集2009年2月至2015年2月在徐州市妇幼保健所就诊的79例特发性矮小症患儿，根据生长激素应用剂量分为三组，即低剂量组（0.26mg/kg/周）、中剂量组（0.35mg/kg/周）和高剂量组（0.41mg/kg/周），每组分别为29例、26例、24例。每天睡前皮下注射rhGH，疗程为1～2年。比较三组患儿治疗前后身高标准差积分(height standard deviation score，HtSDS)、生长速度( growth velocity，GV)、血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平、空腹血糖、甲状腺功能的变化。结果：三组患儿应用rhGH治疗1年后HtSDS、GV较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），并且高剂量组高于中、低剂量组，中剂量组高于低剂量组。三组患儿血清IGF-1与IGFBP-3水平较治疗前均有明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），但两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。中、高剂量组各有1例患儿出现暂时性空腹血糖轻度升高，三组患儿甲状腺功能均无异常。结论：rhGH治疗ISS效果明确，不良反应偶见，安全性高，其中大剂量疗效明显优于中、小剂量。
【关键词】 特发性矮小症；重组人生长激素；治疗剂量
【中图分类号】R39 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）29-0155-03
特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是指患儿身高低于同年龄、同性别儿童2个标准差，出生时一般身高、体重均正常，且无证据支持有系统性、内分泌性、营养性、染色体的异常，是一种目前尚未明确病因的匀称性身材矮小的疾病，多认为与生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴的功能缺陷相关[1-2]。ISS是儿童期身材矮小的常见原因，占矮小儿童的60％～80％。重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）是目前临床治疗ISS最常用的有效药物，但其最适剂量一直是研究的热点问题。因此，本研究对79例ISS患儿的临床资料进行回顾性分析，比较了rhGH治疗后患儿身高标准差积分(height standard deviation score，HtSDS)、生长速度(growth velocity，GV)、血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平的变化及相关药物不良反应的发生情况，从而为rhGH治疗ISS患儿的疗效，剂量选择及安全性提供有力的临床依据。
1.资料与方法
1.1 临床资料
选取我所2009年2月至2015年2月收治的ISS患儿79例，其中男41例，女38例，年龄5.2～11.9 岁（平均 6.7±1.8岁）。入选标准：①身高低于同龄儿童身高的2个标准差；②GV＜5cm/年；③骨龄正常或延迟；④GH激发试验峰值＞7μg/L；⑤出生时身材匀称，身长及体重正常。排除标准：①合并染色体异常、先天性畸形、宫内发育迟缓的患儿；②继发于垂体病变、甲状腺功能减低、骨骼发育异常的矮小症；③合并特纳（turner）综合征；④合并严重的肝、肾功能异常等；⑤合并性早熟。
1.2 方法
所有入选患儿均给予国产rhGH（赛增，长春金赛药业有限责任公司）进行治疗，剂量范围参照矮身材儿童诊疗指南[3]。根据rhGH治疗剂量的不同分为三组：低剂量组29例，治疗剂量为每周0.26mg/kg；中剂量组26例，治疗剂量为每周0.35mg/kg；高剂量组24例，治疗剂量为每周0.41mg/kg。三组患儿均每天睡前皮下注射rhGH，注射部位为经大腿外侧、脐周，疗程为1～2年。每3个月复查身高、体重及一般体检，并监测血常规、尿常规、甲状腺功能、胰岛素样生长因子（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）等的变化。
1.3 指标观察
记录三组患儿 rhGH治疗前后年龄、身高、体重、HtSDS、GV的变化，身高标准参照2005年中国9省/市儿童体格发育调查数据，并且治疗前后采用全自动化学发光免疫分析仪测定血清 IGF-1及IGFBP-3水平。另外，治疗期间还要注意药物的不良反应如空腹血糖、甲状腺功能的变化及身体其他不适。诊断及治疗随访策略参照《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》[4]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示，两组间比较采用成组设计两样本均数的t检验，多组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有显著性意义。
2.结果
2.1 一般资料
低剂量组29例患儿中，男15例，女14例，开始治疗年龄平均为5.9±2.3岁（6.0～10.1岁）；中剂量组26例患儿中，男11例，女15例，开始治疗年龄平均为6.6±2.0岁（6.9～11.9岁）；高剂量组24例患儿中，男13例，女11例，开始治疗年龄平均为5.5±2.0岁（5.2～9.7岁）。治疗前三组患儿年龄、性别构成、身高、体重、空腹血糖、HtSDS、GV、IGF-1、IGFBP-3比较均无统计学意义（P＞0.05）。三组患儿治疗前甲状腺功能均正常。
2.2 治疗效果
三组患儿应用rhGH治疗1年后HtSDS、GV较治疗前明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组间方差分析HtSDS、GV差异有显著意义（P＜0.05），高剂量组高于中、低剂量组，中剂量组高于低剂量组。治疗后三组患儿血清IGF-1与IGFBP-3水平较治疗前均有明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），但两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.3不良反应
患儿治疗随访过程中，中剂量组1例、高剂量组1例出现暂时性空腹血糖升高（分别为5.8mmol/L、6.1mmol/L），均未达到儿童糖尿病水平，未予特殊处理后均降至正常范围。高剂量组有1例早期出现眼睑及下肢水肿，1例出现局部皮肤红肿，1例出现皮疹，未予特殊处置, 患儿症状均自行缓解。2例高剂量组患儿随访过程中出现膝部疼痛，实验室检查无异常，考虑生长痛，补充维生素D3和钙剂后疼痛缓解。三组患儿甲状腺功能均未出现异常。
3.讨论
儿童矮小症患病率较高，其发生与多种因素有关，包括生长激素缺乏症、生长激素神经分泌障碍、宫内发育迟缓、特发性矮小、甲状腺功能减低、体质性青春期延迟、性早熟、染色体异常、骨骼发育异常、营养缺乏等[5]，其中ISS是最常见的矮小类型，具体机制尚不明确，在骨骺完全闭合之前应用生长激素是ISS最主要的有效治疗方法。矮小症容易引起患儿生活、行为及心理等多方面的障碍，所以对矮小症患儿进行正确的病因分析，并评估是否给予GH治疗非常重要[6]。越来越多的ISS患儿接受rhGH治疗，国内外研究发现其疗效是肯定的。自2003年美国FDA批准使用rhGH治疗ISS患儿以来，剂量的选择一直是临床关注的重点问题。国外学者研究发现，rhGH能增加ISS患儿的最终成年身高，并且高剂量组疗效明显优于低剂量组，呈现明显的剂量依赖性[7-8]。本研究结果显示三组患儿经rhGH治疗后呈现追赶性生长，1年后HtSDS、GV较治疗前明显提高，其中高剂量组疗效优于中、低剂量组，中剂量组优于低剂量组，疗效呈明显的剂量依赖性，与国外研究报道一致。具体原因目前尚不明确，可能与ISS患儿对rhGH治疗的敏感性存在差异，增加GH剂量可以提高GH受体敏感性有关。
IGF-1是一种单链多肽，主要由肝脏细胞分泌，能促进生长与分化，对机体的生长具有很重要的调节作用。IGF-1与生长激素水平关系密切，IGF-1的合成与分泌受生长激素水平的调节，而IGF-1的水平又能形成负反馈，调节垂体分泌生长激素。正常情况下，生长激素通过刺激IGF-1的产生作为生长素介质，来发挥促进骨骼生长、调节机体代谢、促进蛋白质合成的作用。IGFBP-3是胰岛素样生长因子结合蛋白家族的一员，在血清中含量最多，属于大分子糖蛋白，与IGF-1具有高度特异性亲和力，能延长IGF-1半衰期，影响IGF-1的转运及与受体的结合，从而发挥促进生长的作用。杨立础等学者研究发现，血清IGF-1和 IGFBP-3可以作为判断和预测ISS患儿疗效的指标[9]。本研究发现rhGH治疗后三组患儿血清IGF-1与IGFBP-3水平较治疗前均有明显增高，提示生长激素通过对GH-IGF-1轴的调控来发挥促进ISS患儿生长发育的作用，支持上述观点。另外，本研究还发现各组间患儿IGF-1与IGFBP-3增高水平无rhGH剂量依赖性，具体原因有待进一步研究。
rhGH可降低细胞对胰岛素的敏感性，降低外周组织葡萄糖的利用率，长期使用可使血糖升高。中、高剂量组各有1例出现暂时性空腹血糖，未予特殊处理后降至正常，其余患儿血糖均在正常范围内，提示不同剂量rhGH对空腹血糖没有明显影响。也有学者报道其它不良反应包括甲状腺功能低下、良性颅高压、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等[4-10]。本研究发现大小剂量组患儿均未出现上述不良反应，提示rhGH治疗ISS患儿具有良好的安全性，与国外学者报道一致[11]。
综上所述，rhGH治疗ISS疗效确切，大剂量rhGH使HtSDS及GV提高的更明显，同时无论剂量大小均可提高血清IGF-1及IGFBP-3水平，促进生长效应，且不良反应小，安全性较高。另外，治疗过程中应密切监测血清空腹血糖、甲状腺功能等水平，及时调整治疗方案。本研究对患儿的观察时间较短，远期的疗效及不良反应有待进一步随访分析。
【参考文献】
[1] Salerno M，Balestrieri B，Matrecano E，et al．Abnormal GH receptor signaling in children with idiopathic short stature[J]．J Clin Endocrinol Metab，2001，86(8)：3882-3888．
[2] Blair J C，Camacho-hubner C，Miraki-Moud F，et al．Standard andlow-dose IGF-1 generation tests and spontaneous growth hormone secretion in children with idiopathic short stature[J]．Clin Endocrinol(Oxf)，2004，60(2)：163-168．
[3]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组．矮身材儿童诊治指南[J]．中华儿科杂志，2008，46(6):428-430．
[4]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组；《中华儿科杂志》编辑委员会．基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议[J]． 中华儿科杂志，2013，51(6)：426-432．
[5]林雪霞．200例儿童矮小症病因分析[J]．黑龙江医学，2015，39（6）：629-631．
[6] Rogol AD，Hayden GF．Etiologies and early diagnosis of short stature and growth failure in children and adolescents[J]．J Pediatr，2014，164(5 Suppl)：S1-S14．
[7] Wit J M，Ｒekers-Mombarg L T，Cutler G B，et al．Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect[J]．J Pediatr，2005，146(1) : 45-53．
[8] Albertsson-Wikland K，Aronson A S，Gustafsson J，et al．Dose-dependent effect of growth hormone on final height in children with short stature without growth hormone deficiency[J]．J Clin Endocrinol Metab，2008，93 (11): 4342-4350．
[9]杨立础，谢志明，张宇等．特发性矮小症儿童rhGH治疗第八天血清中IGF-1和IGFBP-3变化与疗效关系的研究[J]．海峡药学，2014，26（7）：172-175．
[10] Bell J，Parker KL，Swinford RD et a1．Long-term safety of recombinant human growth hormone in children[J]．J Clin Endocrinol Metab，2010，95(1)：167-177．
[11] Henwood MJ，Grimberg A，Moshang T Jr．Expanded spectrumof recombinant human growth hormone therapy[J]．Curr Opin Pediatr，2002，14(4)：437-442．
论文作者:王秀利,武娇,杨丹艳,王仙
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第29期
论文发表时间:2016/10/28
标签：剂量论文; 患儿论文; 矮小论文; 血清论文; 三组论文; 生长激素论文; 胰岛素论文; 《医药前沿》2016年10月第29期论文;