（大理大学临床医学院 云南大理 671000）
【摘要】癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的突然、短暂、反复发作的脑部功能失常的综合征。偏头痛是一类周期性发作的以单侧或双侧头痛为特征的疾病。二者均有发作性、暂时性、刻板性及再发倾向性的特点。患者同时患有癫痫与偏头痛称癫痫共病偏头痛。癫痫共病偏头痛较单纯癫痫与单纯偏头痛的病情更加复杂，治疗更加困难。本文将从流行病学、发病机制、治疗等方面的最新研究进展对其进行综述。
【关键词】癫痫；偏头痛；共患病；进展
【中图分类号】R742.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）31-0001-02
据国际头痛协会（IHS）的第二版(ICHD-Ⅱ)国际偏头痛诊断标准[1]，偏头痛为：A.至少有5次头痛发作符合下列B-D项的条件；B.头痛发作持续4～72h（未经治疗或治疗失败）；C.头痛至少具有下列特征的两项：（1）单侧性；（2）波动性；（3）疼痛为中-重度；（4）日常活动（如走路或爬楼梯）会使头痛加剧，或因此而避免此类日常活动；D.当头痛发作时至少具有下列1项：（1）恶心和（或）呕吐；（2）畏光以及畏声；E.排除其他疾病造成的。国际抗癫联盟（ILAE）及国际癫痫局（IBE）对癫痫的定义为[2]：癫痫是一种脑部疾患，它存在着能够增加未来癫痫发作可能性的脑部持久的改变，并可出现相应的神经生物学、认知、心理学和社会功能障碍等方面的不良后果，且诊断癫痫至少需要一次癫痫发作。由Ottman和Lipton首次提出癫痫与偏头痛之间存在共病关系这一假说。共病也称共患病，是指患者同时患有非因果关联的两种及以上疾病，分别达到各自疾病的诊断标准。患者既患有癫痫也患有偏头痛为癫痫共病偏头痛。癫痫共病偏头痛与单纯癫痫及单纯偏头痛相比，病情更加复杂，且偏头痛的发生可增加癫痫患者的发作次数，使患者病情迁延、反复发作，使治疗更加困难。
1.流行病学
正常情况下，单纯的癫痫疾病患者在男女性别的方面差异较小，而对于癫痫合并偏头痛的患者中，主要为女性患者，出现该现象的原因是偏头痛患者通常具有较明显的性别分布。许多研究均提示癫痫患者的偏头痛发病率与偏头痛患者的癫痫患病率均高于普通人群。Ottman等[3]利用哥伦比亚大学癫痫家系资料分析了癫痫和偏头痛与遗传因素的关系，发现癫痫患者偏头痛的发病率是非癫痫患者的2.4倍。总体来说，癫痫患者中偏头痛的发病率为8.4%～23%，而偏头痛患者中癫痫的发病率为1%～18%[4]。
2.病因及发病机制
长久以来认为偏头痛常见病因为遗传、内分泌及代谢因素、饮食、药物与精神因素，许多学者认为遗传因素及环境因素（年龄、睡眠、内环境、疲劳等）对癫痫发病均有显著影响。有Meta分析结果表明，癫痫病家族史、颅脑损伤、热性惊厥、新生儿疾病和孕期危险因素是目前癫痫发病的主要危险因素[5]。故综合而言，癫痫共病偏头痛可能由饮酒、内分泌变化、天气变化等可引起二者发作的共同因素而诱发。共患病的共同患病率高于一般人群，提示两种疾病可能存在共同的病因病理机制，尽管癫痫与偏头痛的发病机制至今不明,大量临床资料和基础研究推测二者有共同的发病机制。
2.1 皮质扩散抑制理论
近年来关于癫痫和偏头痛间的可能共同神经生理机制方面的最重要理论为皮质扩散抑制理论。而Badawy RA等[6]使用经颅磁刺激(TMS)来衡量偏头痛患者皮层的兴奋性从而与健康受试对象及癫痫患者比较。结果显示：与健康受试对象相比，偏头痛患者的皮层兴奋性更高，但与癫痫患者相比，偏头痛的皮层兴奋性又较低。该结果提示：偏头痛时皮层兴奋性增加从而提示皮质内的电通路参与机制构成。或许该机制为癫痫共病偏头痛的发生机制。
2.2遗传因素
现已知家族性偏瘫型偏头痛为常染色体显性遗传，呈高度外显率。在Oakley CB等[7]报导了的1个3代家庭中，共有5个携带第19外显子突变的异常ATP1A2患者，该异常导致了鸟嘌呤与腺嘌呤的替换，继而出现5个亲属患偏头痛。患偏头痛的这5个亲属中，有4个为偏瘫型偏头痛。当中又有3个出现了癫痫，其中1个还出现了热性惊厥。该报导提供了ATP1A2的突变在偏头痛与癫痫中均存在的进一步证据，提示家族中癫痫共病偏头痛在基因方面的潜在关联。还有研究也支持该观点，Pisano T等[8]通过对意大利的1个4代家庭的观察显示：异常ATP1A2的错义突变导致了家族性偏瘫型偏头痛与癫痫。该研究通过突变分析显示杂合核苷酸的替换导致了在7个观察对象的错义替换：其中3个观察对象患偏瘫型偏头痛，2个表现出了偏头痛与偏瘫的临床重叠，1个患偏头痛还有1个未见特殊表现。
Addis L等[9]通过对38个发生运动性癫痫的家庭进行了偏头痛表型的全基因组连锁分析以定位电位的连锁反应，之后发现有21个家庭在连锁位点上。该研究发现异常的偏头痛敏感性基因座位于17q12～22,而其导致母体偏头痛的第二基因座可能位于1q23.1～23.2。提示运动性癫痫共病偏头痛存在基因方面的相互影响。
除此之外，Polvi A等[10]通过分析来自60个家庭成员的临床数据，发现其中12个（20%）患有特发性痫性发作，这12个中又有8个（67%）患有偏头痛。这60个家庭成员中共有33个（55%）患有偏头痛。在基因座14q12～q23上发现了与偏头痛之间明显联系的证据。在该部位还发现了与全面强直阵挛性发作有关联的潜在证据。而且在基因座12q24.2～q24.3上发现了与独发偏头痛之间明显联系的证据以及偏头痛及癫痫的结合表型。该数据表明：发生癫痫及偏头痛的共同敏感位点在染色体14q12～q23 及12q24.2～q24.3上，暗示两病存在共同的基因学病因。
2.3 离子通道
FHM是有先兆性偏头痛的一个亚型，是公认的已知致病基因的偏头痛亚型。目前已经确定了3个FHM相关基因均与离子通道相关，包括FHMl(CACNAlA基因)、FHM2(ATPlA2基因)、FHM3(SCNlA基因)。FHMl位于染色体19p13，编码电压门控P／T型钙离子通道，与离子孔的形成有关。该基因突变表型范围广泛，其中某些突变类型与癫痫有关，大多数患者癫痫发作仅发生于头痛发作时，但也可作为不依赖于偏头痛的独立症状存在[11]。FHM2位于lq21～q23，有报道称，FHM2突变患者可合并良性家族性婴儿惊厥、部分性癫痫、全面性强直阵挛性癫痫及儿童失神癫痫[12]。FHM3位于染色体2q24，是编码电压门控钠通道的基因。该基因与人类癫痫关系紧密，已证实有150多种突变位点与癫痫有关，其临床表型从伴热性发作的全身性癫痫到婴儿严重肌阵挛癫痫均有。还有研究也支持该观点，Pisano T等[8]进行了双电极压钳实验，该实验观察到非洲爪蟾蜍卵母细胞内离子泵与离子通道的改变。在非洲爪蟾蜍卵母细胞的双电极电压钳实验中，ATP1A突变体能导致中枢神经系统中钾离子清除及升高钾离子浓度的能力受损。提示在FHM2中偏头痛及癫痫可能来源于相同致病机制：与离子通道及离子泵有关的基因改变。
此外,有研究提示偏头痛和癫痫患者均存在着免疫紊乱,而以后者更明显,它们的发病过程中可能均有TNFα的参与。而阳性家族史、睡眠剥夺等因素则被认为是二者共同的危险因素。
3.临床表现
癫痫以反复发作的神经系统阳性体征，意识随之改变或消失，同时伴有抽搐为特征，而偏头痛可有疼痛反复发作并伴有其他临床症状，癫痫发作持续时间多在数分钟，而偏头痛发作时间多较长，可数小时至数天。癫痫与偏头痛在感觉、运动与认知方面有重叠的部分。且二者均能出现头疼，幻觉，心境、行为及意识的改变、局灶性的感觉或运动症状[13]。许多患者诉痫性发作后有头痛，并且在一些案例中偏头痛先兆可诱发痫性发作[14]，二者可以在同一患者身上同时或者相继发生。癫痫共病偏头痛患者的平均病程要长于单纯性癫痫患者的平均病程，且使病程迁延，治疗效果较差，需接受反复的治疗。在临床治疗癫痫预后较差时，需考虑癫痫患者是否合并偏头痛。而偏头痛共病癫痫患者比单纯偏头痛患者的头痛症状更加严重，发生先兆和畏光、畏声现象更频繁。
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4.诊断
国际头痛协会（IHS）的国际分类第二版中与偏头痛和癫痫有关的分类共3种：①偏头痛引起的癫痫发作(migraine triggered seizure or migralepsy)：在先兆偏头痛发作期间或发生后1h内诱发的癫痫发作 ；②偏头痛型癫痫（hemicrania epileptic）：在癫痫发作时出现的具有偏头痛特征的同侧头痛发作；③癫痫后头痛(post-ictal headache)：诊断标准为：A.头痛具有紧张型头痛的特征，或具偏头痛特征，且符合C及D的标准；B.病人曾有局部或全身性的癫痫发作；C.头痛在癫痫发作3h内发生；D.头痛在癫痫发作后72h内缓解。而ILAE提供的癫痫分类中，并没有提出明确的与偏头痛相关的癫痫定义。
5.治疗
癫痫共病偏头痛治疗的关键是针对癫痫进行治疗，积极控制癫痫发作可减少偏头痛的发生。目前一些抗癫痫药物被认为对于偏头痛的治疗也有显著效果，故可以选用这些可预防偏头痛的抗癫痫药物治疗，包括传统抗癫痫药物丙戊酸钠及新型抗癫痫药物托吡酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺、拉莫三嗪及加巴喷丁等。
托吡酯作为新型广谱抗癫痫药近年来被广泛用于伴有或不伴继发全面发作的部分性发作、全面性强直性阵挛发作以及婴幼儿痉挛性发作的治疗。有临床试验表明剂量为每天100mg的托吡酯治疗慢性偏头痛的有效性和耐受性良好[15]，可能是由于托吡酯增强γ-氨基丁酸能及减少谷氨酸能的神经传递[16]。丙戊酸钠被批准以双丙戊酸钠的形式预防偏头痛[17]。对小儿的随机临床试验则显示丙戊酸钠可明显减少偏头痛的发作[18]。并且在有些前瞻性研究中表明丙戊酸钠同样可以用于偏头痛的预防[19]。
癫痫与偏头痛都是具有多种发作表现形式的反复发作性疾病，具有相似的发作危险因子，二者均可有自限性，但癫痫持续时间较短。二者的发作频率和发作严重程度均随着疾病的发展而增加，都可通过应用某些抗癫痫药物而得到减少发作。
【参考文献】
[1] Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The International Classification of Headache Disorders;2nd edition[J].Cephalagia,2004,24(Suppl l):9-160.
[2] Fisher R S,van Emde Boas W,et al.Epileptic seizures and epilepsy:definition proposed by the ILAE and the International Bureau for Epilepsy(IBE)[J].Epilepsia,2005,46(4):470-472.
[3] Ottman R,Lipton RB．Is the comorbidity of epilepsy and migraine due to a shared genetic susceptibility?[J].Neurology,1996,47(4):918-924.
[4] Lipton R,Bigal M.Diamond M,et al.Migraine prevalence,disease burden,and the need for preventive therapy[J].Neurology,2007,68(5):343-349.
[5]杨博文,陈欣等.癫痫发病危险因素的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2014,14(1):94-100.
[6] Badawy RA.Cortical excitability in migraine and epilepsy:a common feature?[J].Journal of Clinical Neurophysiology,2012,29(3):244-249.
[7] Oakley CB.Migraine and epilepsy in the pediatric population[J].Current Pain And Headache Reports,2014,18(3):1-12.
[8] Pisano T.Functional characterization of a novel C-terminal ATP1A2 mutation causing hemiplegic migraine and epilepsy[J].An International Journal Of Headache,2013,33(16):135-136.
[9] Addis L.Evidence for linkage of migraine in Rolandic epilepsy to known 1q23 FHM2 and novel 17q22 genetic loci[J].Genes,Brain,And Behavior,2014,13(3):333-340.
[10] Polvi A.Shared loci for migraine and epilepsy on chromosomes 14q12-q23 and 12q24.2-q24.3[J].Neurology ,2012,78(3):202-209.
[11] Haan J,Terwindt GM,van den Maagdenberg AMJM,et a1．A review of thegenetic relation between migraine and epilepsy[J].Cephalalgia,2008,28(2)：105-113.
[12] Lebas A.Guyant,Mar6chal L,Hannequin D,et a1．Severe attacks of familial hemiplegic migraine,childhood epilepsy and ATPIA2 mutation[J]．Cephalalgia,2008,28(7)：774-777.
[13] S.Sacco,L.Olivieri,S.Bastianello,A.Carolei.Comorbid neuropathologies in migraine[J].Headache Pain,2006,7(4): 222-230.
[14] Andermann FA,Andermann E.Migraine and epilepsy, with special reference to the benign epilepsies of childhood[J].Epilepsy Research Supplement,1992,6:207-214.
[15] Silberstein S,Diener HC,Lipton R,et al. Epidemiology,risk-factors,and treatment of chronic migraine:a focus on topiramate [J].Headache,2008,48(7) :1087-1095.
[16] Johannessen Landmark C.Ntiepileptic drugs in non- epilepsy disorders:relations between mechanisms of action and clinical efficacy[J].CNS Drugs,2008,22(1):27-47.
[17] Spina E,Perugi G.Antiepileptic drugs:indications other than epilepsy[J].Epileptic Disord,2004,6(2):57-75.
[18] Ashrafi MR,Shabanian R,Zamani GR,Mahfelati F.Sodium Valproate versus Propranolol in paediatric migraine prophylaxis[J].Eur J Paediatr Neurol,2005,9(5):333-338.
[19] Bidabadi E,Mashouf M.A randomized trial of propranolol versus sodium valproate for the prophylaxis of migraine in pediatric patients[J].Paediatr Drugs,2010,12(4):269-275.
论文作者:戴丹,李云（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2016年31期
论文发表时间:2017/1/18
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