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[摘要]抗高血压新药奥美沙坦酯的合成工艺主要包括是以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法及其改进技术，本文简要分析了4-（1-羟基-1）甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料四步法进行合成的可能路线。
[关键词]高血压；奥美沙坦酯；合成
高血压是最常见的心脑血管病之一，我国成人高血压发病率高达20%，即每5名成人便有一人罹患高血压病[1]。高血压危害巨大，是心脑血事件的重要危险因素，与卒中、肾病、冠心病等疾病关系密切，高血压是居民主要卫生负担[2]。抗高血压药物一直是新药研发领域的重点、热点，本次研究试简要探讨抗高血压新药奥美沙坦酯的合成策略。
1 奥美沙坦酯概述
奥美沙坦酯全称奥美沙坦环己氧羰氧乙脂，简称奥美沙坦酯，已上市10余年，但相较于其他降压药物，其历史并不长，是一种典型的ARB药物，由日本三共公司以及美国Forest Laboratories共同研发，2002年在美国美国首次批准上市，在我国2006年正式上市。奥美沙坦中文化学名称为 4-(1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-｛4-[2-（四唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，分子式为C29H30N6O6，相对分子质量558.59。研究证实该药物是一种前体药物，口服肠道吸收迅速，在小肠壁中发生脱脂反应，经水解化后，转化为奥美沙坦，发挥拮抗作用，从而降低血压，与其他药物不会产生相互作用，半衰期较长，同时不良反应发生率低，耐受好，疗效肯定。
2 合成工艺
奥美沙坦酯的合成工艺主要包括以下几种：①国外首先报道了以顺-2，3-二氨基丁烯二腈为原料的合成方法，先与原丁酸酯环合，然后经水解、酯化、Grignard反应合成化合物——4-（1-羟基-1-1甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，合成物与联苯中间体产生N-烃基化，然后经酯基水解，羟基O-烃基化，脱去三苯甲基保护基，最终得到奥美沙坦酯。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆该方法合成线路短，效果好，但得到的副产品氯化氢具有较强的腐蚀性，得到的二氧六环毒性强，所用的试剂价格也比较昂贵，回收率差，产品纯化比较困难，但为奥美沙坦酯的合成提供了思路，许多学者对此进行了改进[3]；②改进方法一，通过N-烃基化，以乙腈作为溶剂，提高产率，同时降低杂质的残留度，以2-丙基咪唑二羧酸作为原料，采用酯化、Grignard反应、N-烃基化反应、酯基水解、O-烃基化反应，经水解脱去-Trt保护基，最终获得目标产物，该法也是当前奥美沙坦酯工业化合成最常用的方法，操作简单，但对反应条件要求比较苛刻，温度控制难度相对较大；③改进三，是国内开发的一种奥美沙坦酯合成路线，以4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料，采用酯基水解，对磺酰氯环合成内酯类、N烃基化、水解开环、O-烃基化，得到目标产物，其避免了N-烃基化反应过程中产生副产物，减少杂质，使药物分离更为简单，提高收率，同时降低了成本，反应时间也明显缩短，反应更为安全，但该路线存在反应比较繁琐、产率较低等缺陷，分离需要柱色谱分析，纯化工作复杂。
3 工艺优化以及杂质去除
从现有的工艺来看，4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料，与4-[2-(三苯甲基咪唑-5-基）苯基]苄基溴，是当前比较成熟、质量稳定的合成路线，有助于降低生产成本、缩短合成的周期，但该技术也存在收率偏低的缺陷，可进行相应的改进。可行的思路为如下：以4-（1-羟基-1）甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯作为起始原料，与4-[2-(三苯甲基咪唑-5-基）苯基]苄基溴作为起始原料，在碱性条件下脱去一分子溴化氢，进行缩合反应，生成4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2’-(三苯甲基咪唑-5-基）联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸乙酯，合成的物质为乙酯结构。然后在强碱条件下水解，生成4-（1-羧基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2’-(三苯甲基咪唑-5-基）联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸,活性非常的高，然后进行酯化，生成4-（1-羧基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[2’-(三苯甲基四氮唑-5-基）联苯基-4-基甲基]咪唑-5-羧酸-（5-甲基-2氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基脂，在酸性条件下脱去三苯甲基结构保护，最终合成奥美沙坦酯。整个过程中明显缩短了流程，只有四步[3]。考虑到合成步骤中含有较多的官能团，需要优化工艺参数，以提高产品的收率[4]。
在奥美沙坦酯合成过程中，可能存在四种有关的杂质，包括奥美沙坦酸、奥美沙坦内酯、奥美沙坦脱水物、三苯甲基奥美沙坦酯，这些物质对照品获得比较困难，企业需要根据杂质进行定向合成进行质控，为工艺优化提供质控支持。
4 小结
奥美沙坦酯基本思路基本明确，但现有的几种合成策略都存在一定的缺陷，为满足社会化大生产的需求，从原材料的获得难易程度、分离环节简易程度、获得物质的杂质去除难易程度、副产品等角度进行技术路线优化，需要进行工艺参数设计，以杂质含量等指标作为因变量，分析最佳合成工艺参数。
【参考文献】
[1]苏镇培.老年高血压的诊治--评 2011 中国美国欧洲老年高血压专家共识[J].中华高血压杂志，2014,22（3）：214-217.
[2]李 智，张山山，郭子宏，等.1953-2010年中国老年人口的变化趋势及地理分布[J].中国卫生统计，2015，32（5）：878-879.
[3]Yanagi M,Tamura K,Fujikawa T,et al.The angiotensin Ⅱtype 1 receptor blocker olmesartan preferentially improves nocturnal hypertension and proteinuria in chronic kidney disease [J]. Hypertension Research, 2013, 36(3): 262-269.
[4]韩薇薇, 吴金龙. 奥美沙坦酯及其关键中间体的合成方法[J]. 化学试剂, 2013, 35(8): 711-716
论文作者:张恒博
论文发表刊物:《医师在线》2017年5月下第10期
论文发表时间:2017/7/10
标签：甲基论文; 咪唑论文; 奥美论文; 高血压论文; 羧酸论文; 乙基论文; 羟基论文; 《医师在线》2017年5月下第10期论文;