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【摘要】目的：系统评价重复经颅磁刺激（rTMS）治疗帕金森（PD）抑郁患者的疗效和安全性。方法：计算机检索Cochrane、Medline、VIP、万方等数据库关于rTMS对帕金森抑郁患者治疗的随机对照试验（RCT），文献检索起止时间均从建库至2016年9月。用Rev man 5.1软件进行Meta分析。结果：共纳入8个RCT,包括350例患者。4个RCT的Meta分析结果显示，rTMS与SSRIs比较治疗PD患者2周后的HAMD评分差异无统计学意义[WMD=-1.23,95%CI(-2.74，0.28)]。2个RCT的Meta分析结果显示，rTMS与SSRIs比较治疗PD患者2周后的UPDRS III评分差异有统计学意义[WMD=-7.81,95%CI(-11.34，-4.28)]，rTMS优于SSRIs。2个RCT的Meta分析结果显示，增加rTMS与SSRIs常规抗PD药物比较治疗PD患者2周后的HAMD评分差异有统计学意义[WMD=-4.59，5%CI (-5.63,-3.54)]，增加rTMS可以明显改善抑郁状态。结论：rTMS和SSRIs在改善帕金森抑郁的抑郁状态上短期疗效相当，但rTMS还具有改善运动功能的作用。在常规抗PD治疗基础上增加rTMS，可以显著改善患者的抑郁程度。上述结果尚需更多高质量的RCT来证实。
【关键词】重复经颅磁刺激；帕金森病；抑郁；Meta分析；系统评价
【中图分类号】R749.05 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）29-0118-02
抑郁障碍是自发性帕金森病的最常见的情感并发症，大约影响到40～70%帕金森病人[1]。抑郁不仅影响帕金森患者的内心痛苦，还可以造成残疾而严重影响患者的生活质量。
治疗帕金森抑郁的方法包括：药物，电休克，和重复经颅磁刺激等。目前关于帕金森抑郁的最佳治疗方案仍然存在争议[2]。抗抑郁药存在耐受性问题，电休克有禁忌症和不良反应，rTMS的疗效尚未明确。由于缺乏对这些治疗作用机制的进一步了解，造成了临床上对于这类病人处理上的选择困难。
许多研究报道了使用rTMS治疗重性抑郁患者的试验结果。不管是高频刺激左侧前额叶皮质还是低频刺激右侧前额叶皮质，均对抑郁患者有明显的疗效且安全可靠[3]。基于rTMS副反应小，对重性抑郁患者疗效好的特点，rTMS似乎是一个治疗帕金森抑郁的良好选择。然而，由于rTMS治疗帕金森抑郁的相关RCT较少，以及不同的研究设计，有限的研究对象和不同的刺激方法，目前对于rTMS治疗帕金森抑郁的疗效和安全性仍然存在争议。
1.资料和方法
1.1 纳入标准
1.1.1研究类型：本研究纳入所有的rTMS治疗帕金森病伴抑郁的中英文随机对照试验，无论其是否采用分配隐藏或采用盲法进行处理。
1.1.2研究对象：研究对象为符合英国PD协会（UKPDS）诊断标准或中国神经科锥体外系疾病会议制度的PD诊断标准，并且符合DSM-IV抑郁障碍诊断标准或者HAMD评分≥10分的帕金森患者。
1.1.3排除标准：①帕金森综合征（包括外伤性 肿瘤性 药源性 中毒性 血管性及脑积水等）及帕金森叠加综合征；②安装有心脏起搏器等金属内置物者；③系统性疾病失代偿期患者；④精神活性物质和非成瘾物所致抑郁。
1.1.4干预措施：试验组为重复经颅磁刺激。对照组为药物治疗、假刺激。
1.1.5结局指标：①主要疗效指标：17项汉密顿抑郁量表（HAMD-17）评分；蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评分；贝克抑郁自评量表（BDI）评分；21项汉密顿抑郁量表（HAMD-21）评分；帕金森症状评分（UPDRS）评分。②安全性指标：失访情况；耐受情况及严重不良事件发生情况。
1.2 文献检索
以“Parkinson’disease、rTMS OR Repetitive transcranial magnetic stimulation、Depre*、mood、Meta-analysis”为主题词计算机检索Pubmed、EMBASE、Cochrane、Web of Science。以“帕金森、rTMS，经颅磁刺激、抑郁、情感”为主题词检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全数据库（VIP）和万方数据库。检索时间均从建库至2016年9月1日。
1.3 资料筛选和质量评价
按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0系统评价员手册推荐的质量评价标准评价纳入文献的质量，包括随机方法是否正确，分配隐藏是否充分，是否采用盲法，由2名研究者采用盲法对文献质量进行评价，如遇分歧，通过讨论解决。
1.4 统计学分析
Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行。首先用固定效应模型，若P≥0.1且I2≤50%，说明研究间具有同质性，模型不变；若P＜0.1且I2＜50%，说明研究间具有异质性，但在可接受的范围内，采用固定效应模型进行合并；若P＜0.1，且I2＞50%，说明研究间具有异质性，对其异质性来源进行分析，若无明显临床异质性，可以谨慎采用随机效应模型进行合并分析，若异质性过大则放弃meta分析，改为描述性分析。计量资料采用加权均数差（WMD）作为分析统计量，并计算95% CI。
1.5 检索结果
初检出有关文献409篇，其中英文360篇，中文49篇，剔除重复发表和交叉的文献，以及按照纳入和排除标准筛选，最终纳入8个RCTs，其中英文3篇，中文 5篇，包括350例患者。
2.分析结果
2.1 rTMS组与SSRIs组比较治疗2周后的HAMD评分
4个研究比较了rTMS和SSRIs治疗帕金森抑郁2周后的HAMD评分，共148例患者，研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组间差异无统计学意义[WMD=-1.23,95%CI(-2.74，0.28)]。
图 1 rTMS与SSRIs组治疗帕金森抑郁2周后 HAMD评分的Meta分析
2.3 增加rTMS组与常规抗PD药物组治疗2周后比较的HAMD评分
2个研究比较了联合rTMS和原有治疗帕金森抑郁2周后的HAMD评分，共142例患者，研究间无异质性（P=0.96，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组和对照组间差异有统计学意义[WMD=-4.59,95%CI(-5.63,-3.54)]。增加rTMS治疗帕金森抑郁能显著减少HAMD得分。
图3 增加rTMS组与常规抗PD药物组治疗帕金森抑郁2周后HAMD评分的Meta分析
3.讨论
抑郁是帕金森患者最常见的非运动症状之一，在疾病早期和进展期有两个抑郁伴发高峰，是产生痴呆和导致运动功能恶化、睡眠障碍、日常生活能力和生活质量下降的主要危险因素。Bagetta等[4]认为，PD合并抑郁患者的额叶皮质功能逐渐出现退变，推测可能与额叶皮质多巴胺能神经冲动传入减少有关。
rTMS是近年来国内外逐渐兴起的一项无创性物理治疗和研究工具,其根据主要是电磁互换原理。rTMS对PD伴抑郁的患者有疗效的机制可能与rTMS使肾上腺皮质激素（ACTH）应激性升高的程度降低有关，而这些改变与抗抑郁药引起的效果类似。rTMS可能通过影响神经元兴奋性，改变多巴胺（DA）、5羟色胺（5-HT）、脑源性神经营养因子（BDNF）、谷氨酸等多种神经递质的分泌，达到改善抑郁症状的作用[5]。
本文Meta分析显示，rTMS和SSRIs类药物具有相似的抗抑郁作用；而进一步进行的rTMS组与SSRIs组治疗2周后UPDRS III的Meta分析显示，rTMS还具有改善PD患者运动症状的作用。增加rTMS治疗帕金森抑郁较常规抗PD治疗短期内即具有更好的抗抑郁疗效。
rTMS具有同时改善PD伴抑郁的运动症状及抑郁症状的双重作用，且耐受性和安全性较好。建议对于PD伴抑郁患者，在积极治疗原发病的基础上联合rTMS治疗，减少服用药物的数量及药物不良反应，有利于改善患者的治疗依从性及提高疗效。rTMS疗程结束后，是否须SSRI类制剂维持抗抑郁效果，以及rTMS治疗参数的更优化，有待于进一步相关临床试验设计来验证。
【参考文献】
[1] Oguru M,Tachibana H,Toda K,et al.Apathy and depression in Parkinson disease[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010,23(1):35-41.
[2] Richard IH, Kurlan R. A survey of antidepressant drug use in Parkinson's disease.Parkinson Study Group[J]. Neurology ,1997 ,49(4):1168-1170.
[3] Fitzgerald PB,Hoy K, Daskalakis ZJ,et al.A randomized trial of the anti-depressant effects of low-and high-frequency transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression[J].Depress Anxiety,2009;26(3):229-234.
[4] Bagetta V,Ghiglieri V,Sgobio C, et al.Synaptic dysfunction in Parkinson's disease[J].Biochem Soc Trans, 2010, 38(2):493-497.
[5] Brunelin J, Poulet E,Boeuve C,et al.Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression:a review [J]. Encephale, 2007, 33(2):126-134.
论文作者:任高平,刘勇
论文发表刊物:《心理医生》2016年29期
论文发表时间:2017/1/9
标签：帕金森论文; 抑郁论文; 患者论文; 评分论文; 疗效论文; 周后论文; 统计学论文; 《心理医生》2016年29期论文;