关键词：中药；出血性脑卒中；作用机制；研究进展
中药可以通过调控AQP4相关分子通路、p53/β淋巴瘤细胞2相关X蛋白(Bax)/ Caspase-3分子通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PB3K/Ak)与核转录因子-kB(NF-kB)分子信号通路和血管痉挛相关分子通路等发挥改善出血性脑卒中损伤。本文对中药治疗出血性脑卒中的作用机制研究进行综述。
1、中药调控AQP4相关分子通路改善脑出血损伤 现已发现细胞膜上的水通道转运蛋白(AQP4)在脑组织出血水肿的过程中发挥重要作用，它与多因素诱发的脑出血水肿密切关联。AQP4缺失可通过减少由于过氧化物酶体增殖蛋白活化受体γ( PPARγ)表达上调和促炎细胞因子释放减弱引起的炎症反应来减轻脑水肿。缺氧诱导因子-1α(HI-1α)通过AQP4和MMP-9的分子信号传导通路参与大鼠蛛网膜下腔出血后脑水肿形成，而血府逐瘀汤对HI-1α具有抑制作用[1]。
2、中药调控p53/β淋巴瘤细胞2相关X蛋白(Bax)/ Caspase-3分子通路改善脑出血损伤 凋亡根据激活形式分为外源性死亡受体信号通路和内源性信号通路。在内源性通路中，代表性的凋亡通路是线粒体依赖性的肿瘤阻抑蛋白/Bax/ Caspase-3(p53/Bax/ Caspase-3)分子通路。p53可以促进线粒体细胞色素C的形成，Bcl-2家族促凋亡成员Bax在线粒体膜上形成寡聚体通道，导致细胞色素C外流参与凋亡复合体的形成，并最终激活 Caspase-3。Caspase-3的形成是细胞凋亡的重要标志。在脑出血后脑组织继发性损伤中，细胞凋亡是脑出血后细胞死亡的主要途径之一。藁本内酯(ZLigustilide)是中药当归的主要亲脂成分，有研究采用双出血模型诱导SAH大鼠，发现LG可以减少脑损伤周围部位的凋亡细胞数量，显著下调促凋亡蛋白，p53和裂解的 Caspase-3，证实LIG通过减少神经细胞凋亡和干预继发性脑损伤的机制改善大鼠SAH后的脑损伤[2]。又有研究证实葛根素可使SAH小鼠中Bcl2/Bax的比例显著升高，裂解的Caspase-3的表达降低，并最终证实葛根素通过调节Bdl2/Bax/裂解的 Caspase-3和活性氧化态/去乙酰酶(Sirt3/SOD2)凋亡途径减轻蛛网膜下腔出血小鼠的神经细胞凋亡。此外，人参皂苷Rb2(CRb2)可显著降低SAH诱导的大鼠脑组织p53，Bax和Caspase3的蛋白表达，上调Bcl-2的表达，抑制p53
和Bax依赖的促凋亡途径[3]。
3、中药调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PB3K/Ak)与核转录因子-kB(NF-kB)分子信号通路改善脑出血损伤 脑卒中相关研究证实PBK/Akt及NF-kB信号通路是氧化应激(OS)介导的主要的激活途径。P3K/Akt及NF-kB等信号转导通路在中枢神经系统(CNS)的神经进展和炎症中发挥重要作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆近年研究发现，中药能够改善脑出血后神经功能缺失，促进神经功能复。甘草素通过调节PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的脑源性神经营养因子/络氨酸激酶受体B(BDNF/IkB)信号通路，可增加小鼠海马超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽(GSH)，过氧化氢酶(CAT)的水平，降低丙二醛(MDA)含量，恢复动物自发活动，保护神经功能)。红景天苷是一种传统的西藏药用植物亚参红景天 rhodiolarosea的提取物，体内和体外实验结果显示其可通过调控PBK/Akt信号通路降低活性氧(ROS)的产生，改善神经功能的缺失，减轻HT。此外，丹参乙酸镁、生地大黄汤均通过抑制NF-kB信号通路的激活改善脑出血后的神经功能损伤。
4、中药调控血管痉挛相关分子通路改善脑出血损伤 血管痉挛是动脉瘤破裂后的主要并发症之，特别是在SAH的早期阶段(<72h)，通常会导致延迟性的神经功能退化。槐花具有H1拮抗作用，并减弱经过5-羟色胺2(5HT2)和血栓素/前列腺素(TXA2/PG)受体介导的脑血管收缩。灯盏花素(SCU)是一种从中草药灯盏花中提取的黄酮类化合物，可通过调节SAH后的胞外信号调节激酶5肺 Kruppel样转录因子/内皮氧化氮合酶(Erk5/KLF2/eNOS)途径来减轻血管痉挛和神经系统缺陷。
5、中药调控其他相关分子通路改善脑出血损伤 目前中药除调节以上提到的信号通路外，还可作用于一些其他的通路改善脑出血损伤。白藜芦醇通过调节由Ak/mTOR途径介导的自噬和凋亡来保护蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤，发挥神经保护作用。此外，有研究还发现丹参酮IA磺酸钠通过调节VE-钙黏蛋白(VE- cadherin)动态和Rho蛋白A/Rho激酶(RhoA/ROCK)介导的细胞收缩来促进内皮完整性，保护BBB，抑制阿托伐他汀诱导的斑马鱼脑内出血。
经归纳总结可知，中药的主要信号转导通路包括AQP4相关分子通路PB3K/Akt分子通路，p53/Bax/ Caspase-3分子通路Akt/mTOR分子通路，RhoA/ROCK分子通路等。其中与凋亡相关的 Caspase3分子通路是中药及有效成分治疗脑出血发挥脑保护的主要调控通路，而PBK/Akt分子通路是中药及有效成分治疗脑出血另一主要调控通路，其对ROsS，Casas9和p53均具有调控作用，是联系氧化应激和细胞凋亡的关键环节。
参考文献
[1] Lee J J, Hsu W H, Yen T L, et al. Traditional Chinese medicine, Xue-Fu-Zhu-Yu decoction, potentiates tissue plasminogen activator against throm rats[J]. J Ethnopharmacol, 2011, 134(3):824-830
[2] CHEN D. TANG J, Khatibi N H. et al. Treatment with Z-ligustilide, a component of Angelica sinensis, reduces brain injury after a subarachnoid hemorrhage in rats[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 337(3): 663-672
[3] WANG S, ZHENG W, CHEN D, et al. Ginsenoside RBI reduces neurologic damage, is anti-apoptotic,and down-regulates p53 and Bax in subarachnoid hemorrhage[J].Curr Neurovase Res,2010,7(2):8594
论文作者:廖国平
论文发表刊物:《医师在线》2019年20期
论文发表时间:2019/12/5
标签：脑出血论文; 分子论文; 激酶论文; 蛋白论文; 中药论文; 凋亡论文; 信号论文; 《医师在线》2019年20期论文;