【摘 要】全基因组关联分析（GWAS）基于高通量和全基因组水平，能够高效地筛选出大量与疾病相关的基因位点。目前针对类风湿关节炎（RA）发病机制的GWAS研究层出不穷，随着基因分型技术的发展、RA患者标本库的扩大、统计学技术的进步以及国际合作的开展，越来越多的RA相关基因相继被发现。
【关键词】类风湿关节炎；全基因组关联分析；易感基因
【中图分类号】R593.22【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）17-183-01
类风湿关节炎全世界范围内患病率大约为0.5-1%，临床上表现为炎症性多关节炎、骨骼及软骨的破坏，甚至会影响别的组织或器官。目前RA发病机制仍不明确，世界上学者普遍认为RA是遗传-环境因素的相互作用所致[1]，目前越来越多的RA相关基因相继被发现。全基因组关联分析基于高通量和全基因组水平是发现这些易感基因的有力工具，能够高效地筛选出大量与疾病相关的基因位点，目前已广泛用于遗传学疾病的研究[2]。
1 RA的遗传学研究方法
目前用于RA易感性研究的方法主要是候选基因关联分析和全基因组关联分析。
1.1 候选基因关联分析
候选基因关联分析是研究易感基因最基础的方法，根据基因功能、连锁不平衡、某个位点的等位基因变异潜在的病理生理影响、或着该基因位于全基因组扫描出的危险区域等确定候选基因，设计病例-对照研究，通过基因分型技术检测该位点的等位基因，最后统计分析该基因是否与RA相关。该方法需要预知候选基因的详细情况，难以满足发现大量新易感基因的需要。
1.2 全基因组关联分析
目前芯片技术能够有效检测105-106个SNPs的突变，占人类基因组变异的65-70%。GWAS正是结合这项技术，收集大量病例-对照标本后，直接检测全基因组或某段基因区域的所有位点，是发现新易感基因的有力工具。因是在大量基因位点中检测变异，需要很高的相关性来排除假阳性。目前普遍认为P<5×10-8才能确认该基因为RA的易感基因。另一个限制因素是高成本，很多研究者采用样本分级分层的方法，先用小样本做GWAS分析筛选出可能相关的基因位点，再针对这些位点做大样本验证研究，以确认强相关的基因[2]。
2 RA相关基因
基于两种研究方法已发现大量RA易感基因，主要分类如下：
2.1 主要组织相容性复合体（MHC）
MHC是一个结构高度复杂的区域，携带大量连锁基因，该区域的SNP分型及统计分析都很困难。然而，多个种族研究已证实MHC区域内的HLA-DRB基因变异与RA相关性最强，大约负责RA遗传风险的1/3[3]。
2.2 非MHC基因
07年以前关于非MHC区域基因变异的研究主要是通过候选基因关联分析，仅确认少数与RA易感性相关的基因。随着GWAS的发展，越来越多的易感基因被批量发现和证实。从07年至今，全球已公开发表十多个关于RA的GWAS研究，发现很多与RA强相关的新基因（P<5×10-8）。
3 非-MHC 基因的国内研究现状
3.1 PADI4
PADI4是亚洲地区已报道的与RA相关性最强的非-MHC基因，其在欧洲地区突变率极低。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆2009年初上海范列英等人发现PADI4-89、 PADI4-90和 PADI4-104多态性与RA相关[4]；2010年初第二军医大学研究分析了PADI4五种SNP，发现仅PADI4-92(rs874881)与RA相关。由于中国人种地域差异大，标本量和检测方法也不一致，关于PADI4多态性与RA的相关性研究还需进一步证实[5]。
3.2 PTPN22
PTPN22在国内研究较多，其多态性与RA易感性的研究结果并不一致[6]。2010年北京发现PTPN22-1123 C等位基因能够增加人群患RA的风险；而Patrick Danoy等人发现在南京上海PTPN22基因多态性与RA易感性不相关。
3.3 CTLA4和STAT4
CTLA4和STAT4是多种自身免疫性疾病的危险因素，研究开展较早，与RA相关性研究在国内多个地区已开展并证实。
3.4 TRAF1/C5
2011年初成都研究结果显示TRAF1/C5（rs3761847和rs7021206）与RA易感性相关；2015年贵州研究显示TRAF1/C5基因多态性可能与贵州汉族人群RA的遗传易感性无关[7]；还需大量数据继续研究。
3.5 MMEL1-TNFRSF14 (rs3890745,G/A)
该基因多态性与RA的相关性在国外研究较多，与RA易感密切相关；在国内成果较少。
3.6 CD40(rs4810485,G/T)
国内关于CD40基因多态性和RA的相关性研究较少。李敬祥等人[8]做的Meta分析显示世界水平上CD40(rs4810485)多态性与RA发病密切相关。
3.7 其他
2011年底北京做了REL(rs13031237,G/T)、BLK（rs2736340,C/T）和PRDM1-ATG5(rs548234,T/C)三个基因的相关性研究，发现三个基因均与SLE相关、PRDM1-ATG5与RA不相关、REL和BLK与RA的相关性未分析。上海发现TRAF6（rs540386,C/T）与SLE易感性相关，未做RA的相关研究。
4 总结
过去几年里，GWAS的全球战略性发展发现了大批类风湿关节炎的易感基因，有些基因位点在RA的发生发展过程中发挥重要作用，仍需大量工作探索证实。尤其在国内相关基因的研究和合作仍需继续进行。基因位点的研究有助于理解疾病相关基因变异的功能，能够促进新疗法的发展并改善RA的预防和治疗策略。
参考文献
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[4]范列英，宗明，卢添宝，等. 中国人类风湿关节炎与PADI4功能基因多态性及部分HLA-DRB1等位基因相关性研究[J].中华医学遗传学杂志, 2009,26(1):57-61.
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[8]李敬祥，陈皓，吴桂品，等. CD40和CD226基因多态性与类风湿性关节炎易感性的Meta分析[J].中华关节外科杂志电子版,2014,8(1):73-76.
论文作者:郭心灵
论文发表刊物:《系统医学》2016年17期
论文发表时间:2017/2/15
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