关键词:EB病毒;肿瘤;基因
EB 病毒( Epstein-Barr virus,EBV)是由Epstein和Barr于1964年研究发现的病毒,可无症状地感染百分之八十左右的人群,被病毒感染后会成为终身携带者。现有研究证实EB病毒与鼻咽癌、白血病、胃癌、淋巴瘤等肿瘤的发生关系密切[1]。本文就近年有关EB病毒的生物学特性、对相关肿瘤的致瘤机制等方面研究进展进行回顾总结。
1 EB病毒的生物学特性
EB病毒属于疱疹病毒γ亚科, 为双股线性DNA，是唯一能导致人体感染的淋巴滤泡病毒[2]。EB病毒依靠自身所有的嗜淋巴细胞特点, 能够使其潜伏感染在淋巴细胞中,刺激细胞增生和转化,因此被认为是导致免疫失调的触发点[3]。在受感染细胞中,EBV以裂解性感染和潜伏性感染两种形式存在,但以后者最多见。
EB病毒在处于潜伏性感染受染细胞过程中不增殖,但会表达以下基因产物[4],包括6种核抗原、3种潜伏膜蛋白、2种EBV编码的小多聚腺苷酸。许多研究[5]表明在宿主细胞肿瘤形成过程中这些潜伏感染的相关病毒蛋白发挥着重要的作用。有研究表明LMP通过诱导基质金属蛋白酶表达而促进肿瘤增生和转移。其中LMP1是目前研究最多的EB病毒基因,是一种由BYRF1基因编码的酸性磷酸化蛋白,在参与特定的信号传导过程中通过上调淋巴细胞表面标志诱发细胞增生,同时通过活化CD40等受体而导致细胞抗凋亡[6]。LMP2A由12个跨膜蛋白构成,能够引起某些的酪氨酸残基磷酸化。在B细胞中LMP2A通过阻断酪氨酸激酶从而启动下游信号通路,并增强其活性来调控病毒的潜伏感染。EBNA-3A可能在诱发宿主促癌基因的表达中起到一定作用。EBNA-3B的能够促进对EBV基因的启动。
2 EB病毒与其相关淋巴瘤
淋巴瘤作为一种起源于人体淋巴造血系统的恶性肿瘤,其发生与淋巴细胞在免疫反应过程中发生了一些恶性转化有关。有研究表明EBV在表达诱导及调控基因进行裂解感染细胞时,产生大量具有侵袭力的病毒颗粒在细胞间及机体之间通过不同的机制进行转化传染，来抑制T细胞的反应,导致淋巴瘤的产生[7]。
2.1伯基特淋巴瘤
伯基特淋巴瘤( Burkitt's lymphoma,BL)作为最早被证明与EB病毒感染有关的一种淋巴瘤。根据其临床和遗传学异质性, 世界卫生组织将BL分为3类:地方性、散发性和免疫缺陷相关性[8]。其中地方性大多与EB病毒有关，病变常位于颌部, 以非洲中部的儿童多见。而在散发性中仅有15%-20%与EB病毒有关,免疫缺陷相关性的BL常见于免疫缺陷病毒(HIV)感染的人群,有30%-40%的患者检测显示EBV阳性。EBNA-1、EBER和LMP1在EB病毒阳性的伯基特淋巴瘤中均呈高表达,其中EBNA1结构中具有重复甘-丙氨酸序列,影响抗原呈递,被认为是维持病毒潜伏感染所必需的[9]。
2.2霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤(HL)作为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病初以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见,晚期可侵犯累及脾、肝、骨髓和消化道等组织器官。Weiss等[10]在HL组织中第一次检出EB病毒的DNA,检出率为20%-50%。实验研究表明,HL患者中EBV的阳性率与组织分型有关, EBV阳性率在MC混合细胞型中可达72%-86%,而在LP淋巴细胞为主型中阳性率非常低,其机制尚需进一步研究[3]。现已经证实,HL存在儿童和老年两个发病高峰期,这可能与儿童免疫系统发育不全及老年人自身免疫功能减退有关。
2.3 NK/T细胞淋巴瘤
NK/T细胞淋巴瘤属于比较少见的特殊类型结外非霍奇金淋巴瘤，约占NHL的5%-15%。肿瘤最常发生在鼻腔或鼻咽部,其他部位如皮肤、肾、睾丸等比较少见[11]。虽然EBV以感染B淋巴细胞为主,但在NK/T细胞淋巴瘤中EBV的阳性率可达95%。Wang[12]等研究证实循环血中EBV-DNA可以对早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤进行分期，同时也可作为肿瘤负荷的标志进行监测。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Suzuki等[13]也通过定量检测EBV-DNA发现, 患者血清中EBV-DNA检测阳性率高者，其临床分期及预后差,提示血清EBV-DNA值可作为临床判断NK/T细胞淋巴瘤预后的重要观察指标。
2.4弥漫大B细胞淋巴瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤( Diffuse Large Bcell lymphoma,DLBCL)是NHL中最常见的亚型,占所有病例的30%-35%。根据基因表达谱分析，可将DLBCL可分为生发中心B细胞样和活化B细胞样两个分子亚型。EBV感染在部分DLBCL的发生过程中起重要作用，其中大约10%的弥漫大B细胞淋巴瘤与EBV感染相关,患者以老年人常见, 病理形态以多形性型为主，结内病变多见。
众所周知淋巴瘤的发生和发展是多分子共同参与作用的结果,可能与多种肿瘤相关基因异常表达有关,因此有必要研究EB病毒与肿瘤发生发展过程中的关系。虽然EBV感染后可诱导多种特异性蛋白的表达,但病毒感染淋巴细胞后具体通过何种途径调控有关基因表达，来促使靶细胞被恶性转化并形成肿瘤的分子机制,需要进一步的研究。
参考文献：
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论文作者: 路素丽
论文发表刊物:《健康世界》2020年4期
论文发表时间:2020/4/10
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