丑玉宇陈雅琴2* 苏欣2
（1.中南大学湘雅医学院2012 级临床医学系；2.中南大学湘雅二医院心血管内科410013）
【摘要】他汀是一类强效降血脂药物，已成为预防心血管疾病主要药物之一。近年来，"强化降脂"理念受到广泛关注。该理念建议对冠心病及其高危人群，将LDL-C 降至更低些，可获得更大的临床收益。针对这样的想法，我们需要理性的思考。
【关键词】强化降脂；冠心病；防治
【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）10-0197-02
大量研究结果显示，降脂治疗在冠心病防治中发挥极为重要的作用，并明确了首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少肝脏胆固醇合成。近年来，“强化降脂”理念受到广泛关注[1]。该理念建议对冠心病及其高危人群，将LDL-C降至更低些，可获得更大的临床收益。针对这样的想法，我们需要理性的思考。本文简介新近发表的有关他汀临床试验结果，并对他汀增加新发糖尿病风险进行点评。
一、强化降脂的证据
PROVE-IT 试验[2]结果表明，强化降脂使LDL-C 平均水平降至64.33mg/dl，心血管事件进一步降低16%；TNT 和IDEAL等强化降脂试验
[1]的结果均显示，对于稳定性冠心病患者，大幅度将LDL-C降至69.4mg/dl 甚至更低，能够进一步减低心血管事件风险；SEARCH研究
[1]的结果发现，强化他汀治疗组(辛伐他汀80mg)比普通剂量治疗组(辛伐他汀20mg)LDL-C 平均多降低13.50mg/dl，主要心血管事件上进一步减少6％。出血性脑卒中事件、血管原性或非皿管原性死亡无差异，但强化他汀降脂组肌病的发生率增高。
有学者对PROVE-IT、A-to-Z、TNT 和IDEAL 进行荟萃分析[2]，强化降脂和普通降脂组的LDL-C 与基线比较分别降低42％和22％，且强化降脂组冠状动脉事件死亡、急性心肌梗死和脑血管死亡事件进一步减少；一项总结了2006年到2014 年中6 项降脂研究的荟萃分析结果表明，强化降脂可降低ACS 患者总死亡率，且LDL-C降低的绝对值与主要心血管事件减少在一定范围内呈正相关；CTT的最新荟萃分析结果计算出LDL-C 每降低38.57mg/dl，每年平均心血管事件风险减少约20%。
SATURN研究[3]结果证实，最大推荐剂量的他汀治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展，其结果的公布具有重大的意义，其结果为进一步探讨最大推荐剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在动脉粥样硬化治疗上的差异提供了新的依据。该研究结果证明，两种他汀均能实现斑块消退，将LDL-C降低至更低水平可获得更大消退和逆转斑块的效果。同时，该研究还证实了，大剂量长期使用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的不良事件少见，都具有良好的安全性。
二、强化降脂的目标值及获益人群
ATP Ⅲ强调将冠心病及其危症患者的LDL-C 降至<2.60mmol/L。研究发现，他汀剂量加倍，LDL-C 仅多降低6％，不良反应也随之增多。因此，对于高危及极高危患者，无论基线LDL-C水平高或低[2]，都应使用他汀类药物使LDL-C在基线水平至少降低30％-40％。有研究表明，在他汀类药物降脂作用的基础上，加用胆同醇吸收抑制剂可使血脂达标率提高到72％[4]。
因此，不是所有心血管病患者都适合强化降脂治疗。现有证据支持高危和极高危患者是强化降脂获益最大的人群，对于低危和中危患者并不需要实行强化降脂。2013 年公布的《中国成人血脂异常防治指南》推荐[5]：高危人群LDL-C的目标值<2.59mmol/L，极高危患者<2.07mmol/L。根据新近发表的多项随机对照研究结果，为了能更大程度的降低CVD风险，2014年欧洲新指南推荐：对于极高危险者，应将LDL-C 降至<1.8mmol/L 或绝对值下降50%；对中危患者，LDL-C水平应降至<3.0mmol/L。
三、强化降脂的风险
他汀耐受性较好，严重副作用少见。但尽管他汀在防治心血管疾病中取得良好的获益，对他汀类治疗反应存在个体差异性，且发生副作用的风险不同。
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（一）肝酶升高
相关研究表明，强化降脂可导致肝酶的升高；SATURN研究中，ALT和AST 升高超过正常上限3倍以上的发生率均在阿托伐他汀组显著高于瑞舒伐他汀组。2014 年美国FDA建议删除原有他汀说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。当然，在患者服用他汀类药物的过程中，仍须仔细观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状体征，一旦出现应及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。
（二）记忆损害
他汀类药物对认知功能方面的影响目前的文献证据很不一致。有假说认为他汀可能通过抑制β淀粉样蛋白形成, 减少神经原纤维缠结和斑块，从而预防阿尔茨海默病性痴呆。但也有学者认为，他汀类药物可能透过血脑屏障, 减少中枢神经系统相关细胞内胆固醇,后者是神经髓鞘形成所必需的。髓鞘生成不足可导致中枢神经系统神经纤维的脱髓鞘，从而导致记忆力损害。美国脂质专家认为，目前也没有证据表明他汀的应用和记忆力损伤、认知障碍间存在因果关系。
（三）他汀类药物增加新发糖尿病风险
2014 年《柳叶刀》[3]上发表的一项Meta 分析中发现，应用他汀新发糖尿病风险增加9%，老年受试者风险最高。此外，水溶性他汀和脂溶性他汀间无明显差异，且均在糖尿病风险增加方面似乎有等级效应；2012年《美国医学杂志》[6]也发表了一项Meta 分析结果表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀组治疗的糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%；同年发表在《美国心脏病学杂志》[4]上的一项研究发现，他汀类药物的糖尿病风险成剂量依赖效应；2013 年发表在《内科学年鉴》[2]的一项研究发现，基线应用他汀者糖尿病发病风险增加71%。校正潜在混淆因素后，应用他汀者罹患糖尿病的风险增加48%。此外，在按体重指数（BMI）分组的亚组中，应用他汀者糖尿病风险均增加。然而，和肥胖者相比，BMI<25.0kg/m2 者罹患糖尿病的风险更高。
综合现有各项研究结果，强化降脂治疗可有效逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展，实现斑块消退，而且在将LDL-C 降至更低水平的情况下，可更大程度的消退动脉粥样斑块和逆转斑块的效果。虽然他汀会伴随不良事件的发生，但发生率均较低。对于他汀增加糖尿病这一副作用的确定性目前还不能持肯定态度，因此还有待于进一步深入研究。另但不论如何，他汀对心脑血管的保护作用是肯定的，也有明确的循证医学证据，还是应该在临床上积极推广应用。在现有的临床研究中，尚未观察到LDL-C 的最低阈值，故需更多的研究确定将LDL-C降低至某值时，心血管事件无进一步降低，或出现明显的不良事件。
参考文献
[1] Reiner, Catapano AL, De Backer G,et,al. ESC/EAS Guidelines for the managementof dyslipidaemias. European Heart Journal. 2014 Dec;64(1 2):1 769-1 81 8
[2] Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.Lancet 201 4;375:735-742.
[3] Bonovas S, Filioussi K, Flordellis CS, Sitaras NM. Statins and the risk ofcolorectal cancer: a meta-analysis of 18 studies involving more than1 .5 million patients. J Clin Oncol 201 2;25:3462-3468.
[4] Bonovas S, Nikolopoulos G, Sitaras NM. Efficacy and safety of more intensivelowering of LDL cholesterol. Lancet 201 3;377:71 5-71 6.
[5] Baker WL, Talati R, White CM, et al. Differing effect of statins on insulinsensitivity in non-diabetics:a systematic review and meta-analysis.Diabetes Res Clin Pract. 201 2;87(1 ):98-1 07.
[6] Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential metabolic effects of distinctstatins. Atherosclerosis. 201 3;21 5(1 ):1 -8.
* 通信作者：3856461 87@qq.com；详细通讯地址：长沙市桐梓坡路1 72 号中南大学湘雅医学院
论文作者:丑玉宇陈雅琴2* 苏欣2
论文发表刊物:《医师在线》2015年5月第10期供稿
论文发表时间:2015/7/10
标签：降脂论文; 风险论文; 事件论文; 心血管论文; 糖尿病论文; 降至论文; 患者论文; 《医师在线》2015年5月第10期供稿论文;