（青海省人民医院 青海 西宁 810007）
【摘要】 导致视力丧失的主要常见疾病包括增生性糖尿病视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，脉络膜新生血管形成和视网膜静脉阻塞。血管内皮生长因子（VEGF）在这些病变的发生和发展中起关键作用。抗血管内皮生长因子药物的研究为血管内皮生长因子引起的眼部疾病的治疗提供了有效的途径和方向。雷珠单抗，一种人源化抗血管内皮生长因子，与所有活性形式的血管内皮生长因子受体结合，抑制新生血管形成，从而减少血管内皮细胞增殖，减少血管渗透性。
【关键词】 雷珠单抗；抗血管内皮生长因子；脉络膜新生血管；视网膜静脉阻塞
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）23-0046-02
血管内皮生长因子（VEGF）又被人们称血管通透因子，其可促进血管内皮细胞分裂，增殖，从而改善血管通透性。血管内皮生长因子通过不同的基因表达剪接方法，获得了不同长度的四条氨基酸多肽链，它们在细胞外分泌，并且通过以糖蛋白形式与受体结合而在生理和生物化学上受到调节。
血管通透因子，首先在豚鼠的癌性腹水中得到证实和发现。研究最多的是血管内皮生长因子，它是一种促进血管内皮细胞分裂的蛋白质，通过两条差异多肽链连接而成，分子量为40～45kDa[1]。VEGF具有5种等位基因类型（VEGF A/B/C/D/E），每种等位基因—特异性组合与3种VEGF受体直接作用于血管内皮细胞以促进血管内皮细胞[3]。
VEGF通过特异性刺激血管内皮细胞增殖，参与在各种生理、病理性新血管形成中。VEGF的主要生理功能是：（1）增加血管通透性，促进血浆大分子如血浆蛋白和纤维蛋白原的外渗[4]。（2）肿瘤细胞增殖和转移依赖于VEGF，血管内皮生长因子可增加血管内皮细胞分泌胶原酶和纤维蛋白，降低血管基底膜，促进肿瘤增殖和转移，进入血液循环。（3）通过增强血管内皮细胞的有丝分裂促进血管形成[5]。（4）肿瘤组织中的血管是弯曲的并具有渗透性高，有利于肿瘤细胞获得细胞生长的营养物质。（5）抑制机体的免疫功能和反应[6]。（6）诱导上皮细胞间隙的出现，刺激内皮细胞释放蛋白水解酶，降解基质和释放血管内皮生长因子[4]。（7）血管内皮生长因子等细胞因子可调节淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞的生长，加速淋巴结转移[6]。（8）血管内皮生长因子参与月经期的正常维持。在不同的发育阶段，子宫内膜中血管内皮生长因子的表达与体内雌激素的分布密切相关。在胚胎发育中，VEGF参与血管形成在胚胎形成和植入中起关键作用。（9）在由糖尿病引起的眼部疾病中，糖尿病患者脉络膜血管内皮细胞和视网膜色素周细胞和上皮细胞中的内皮生长因子水平高于正常人视网膜，并且该疾病通常表现为视网膜毛细血管增殖，黄体酮可加剧视网膜上皮细胞中血管内皮生长因子的分泌和积聚，加重眼病的程度。
VEGF通过两种高亲和力酪氨酸激酶作为受体，其中酪氨酸激酶KDR是VEGF的主要受体。VEGF通过调节细胞内蛋白质的酪氨酸磷酸化而与受体结合并调节细胞生长[7]，缺氧因子强烈诱导VEGF mRNA表达。
临床上，通过人工调节血管内皮生长因子的表达，增强和抑制相关的生理和病理过程，实现了促进血管增殖的相关疾病。在抑制血管内皮生长因子中：（1）血管内皮生长因子受到酪氨酸激酶抑制剂的调控，酪氨酸激酶抑制剂可以减少VEGF mRNA的量，从而抑制血管内皮生长因子的基因表达，降低血管内皮生长因子的产生。（2）IgG-Flt嵌合蛋白抑制心血管形成。促进血管内皮生长因子：（1）通过血管内注射血管内皮生长因子蛋白或血管内皮生长因子重组质粒可以增加VEGF的含量，进一步促进侧支血管的形成。（2）对于血管狭窄，内皮血管损伤和血管闭塞性疾病，可以在早期实现血管内皮生长因子基因在血管中的早期转移。
1.雷珠单抗
雷珠单抗，是第二代人源化抗血管内皮生长因子通过重组小鼠单克隆抗体片段，由非结合的人源化片段和降低免疫原性和高亲和力的抗原簇组成。雷珠单抗通过与所有活性VEGF-A结合抑制新血管形成，阻止其与VEGF R1和VEGF R2的结合，减少血管内皮细胞增殖并降低血管连接性[8]。
2.老年黄斑变性ARMD
年龄相关性黄斑变性的发病率随年龄增长而增加，并且是老年人失明的重要原因。在我国，高龄人群黄斑变性的患病率超过10％[9]。年龄相关性黄斑变性患者脉络膜新生血管的发生和增殖性糖尿病视网膜病变的发展与VEGF有关。目前，ARMD的病因尚不清楚，其与多种因素有关。
视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管等，随着黄斑病患者的年龄，这些器官发生一些调整和变化，黄斑变性的主要特征是玻璃膜疣的出现[9]。
通过临床上的表现观察，目前研究者将老年黄斑变性可分为两种类型：（1）干萎缩，黄斑区玻璃膜疣，色素沉着紊乱和地图样萎缩；（2）湿性渗出，脉络膜新生血管膜长入视网膜色素上皮层或视网膜下的感觉层，引起渗出性血栓或瘢痕[10]。黄斑变性发生在45岁以上的人群中。基于对AMD发病机制的认识，血管内皮生长因子（VEGF）目前是基于对黄斑变性发病机制的认识，并且是其发生和发展的核心因素[11]。因此，抑制血管内皮生长因子活性是目前脉络膜新生血管膜药物治疗的关键。
脉络膜新生血管形成是渗出性脉络膜视网膜病变，其发生在黄斑区域，并且伴随视网膜下新血管形成的产生和出血的病变发生，严重影响患者的中心视力。脉络膜新生血管通过穿过布鲁赫膜，导致布鲁赫膜增厚和破裂，这是脉络膜新生血管形成的基础[12]。大多数临床研究表明，在治疗黄斑变性时，在玻璃体腔内注射雷珠单抗可有效改善晚期视功能[8]。
3.增殖性糖尿病视网膜病变
在糖尿病视网膜病变的并发症中，增生性糖尿病视网膜病变（PDR）是最严重的并发症之一。视网膜新生血管、纤维化是增生性糖尿病视网膜病变的主要特征[13]，由于玻璃体内毛细血管血管增生，而发生破裂。在临床上，主要表现为眼底出血，视网膜脱落，失明，是老龄化人群失明的主要原因之一。增生性糖尿病视网膜病变的发展主要涉及血管内皮生长因子，成纤维细胞生长因子，玻璃体抑制剂，表皮生长因子，和转化生长因子p（GTF-p）的相关性肿瘤坏死因子（NTF）。
研究人员发现，血管内皮生长因子是直接参与增殖性糖尿病视网膜病变的最重要和关键因素。通过对糖尿病组和非糖尿病组之间的比较试验研究，发现血管内皮生长因子的KDR显着高于正常组。在病理分析中，糖尿病患者状态下，由于缺氧和视网膜缺血，引发大量产生眼内血管内皮生长因子，与受体的结合进一步诱导血管内皮细胞增殖，导致形成在患者眼中的新血管形成。
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在由视网膜缺血和增殖性糖尿病性视网膜病引起的新生血管增生中的病变中，血管内皮生长因子的主要起到一个连接作用，通过外界调节因子，利用抗血管内皮生长因子的药物，来抑制血管内皮生长因子的产生，在增殖性糖尿病性视网膜病的治疗效果更好[14]。
4.视网膜静脉阻塞
视网膜静脉阻塞（RVO）是一种常见的眼底血管疾病。症状多表现为：静脉曲张，视网膜血瘀，视网膜出血和水肿。按照梗阻部位，可将视网膜静脉阻塞分为视网膜中央静脉阻塞，视网膜半阻塞和视网膜静脉分支阻塞[15]。
按照视网膜灌注情况，可将视网膜中央静脉阻塞，分为灌注，非灌注和不确定三种类型；其中无灌注区通常＜10视盘直径灌注型，≥10椎间盘直径为非灌注型，视网膜出血受阻，灌注区大小不能准确确定为不确定。
视网膜分支静脉阻塞根据灌注分为灌注型和非灌注型。灌注型是灌注区没有明显的毛细血管形成。在非灌注型视网膜分支静脉阻塞的分类中，大的毛细血管出现在非灌注区中[16]。
在非缺血性病情中，由于视网膜毛细血管仍有血液灌注，患者的视力预防和治疗效果更好[17]，缺血性梗阻程度较重，视网膜发生不灌注，黄斑容易水肿。新生血管性青光眼等视网膜静脉阻塞是目前视网膜血管病变的主要原因，黄斑水肿是引起糖尿病视网膜病变和视网膜静脉闭塞的主要原因[8]。
视网膜中央静脉阻塞发病机制的相关因素包括糖尿病，高血压和颈动脉血供不足；结节病，人类免疫缺陷病毒（HIV）；缺血性视神经病变，原发性开角型青光眼，视盘倾斜等眼部疾病；自身免疫性血管炎和其他炎症；利尿剂，避孕药等药物；异常蛋白血症，血液变化贫血，自身免疫性血管炎，白血病等；其他因素，如气球后注射，脱水和怀孕[16]。
糖尿病，心血管疾病，高血压，青光眼等疾病，都是引发视网膜分支静脉阻塞潜在危险因素。视网膜静脉闭塞后，血管内皮生长因子分泌增加，引起毛细血管渗漏，最终引发视网膜的水肿[18]。
研究发现，视网膜缺血是血管内皮生长因子基因的激活因子，血管内皮生长因子的过度释放在许多视网膜血管疾病中起重要作用[8]。在临床试验中发现，抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗可以快速有效地改善视网膜静脉阻塞眼的视力，减少黄斑水肿[16]。
玻璃体内注射雷珠单抗可有效缓解ME症状，改善患者视力[19]。由于其卓越的疗效，Rayuzumab已成为国内外治疗黄斑水肿的学者和临床研究者的一个主要发展趋势和研究热点。研究者通过连续多年，多样本的视网膜分支静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞病情治疗，其结果表明，使用雷珠单抗治疗视网膜分支静脉阻塞非常好，通过在晚期使用药物，可以保持良好的视力[8]。
5.总结
使用抗血管内皮生长因子-Raychemumab，已经在临床试验中发现它在治疗年龄相关性黄斑变性中有效改善血管渗漏和水肿的视敏度。血管内皮生长因子在增殖性视网膜病变的治疗中起着桥梁作用，具有良好的临床效果。在早期，采用雷珠单抗来抑制血管内皮生长因子，在脉络膜新生血管疾病患者中，视力治疗后最好的。雷珠单抗应用与视网膜静脉阻塞治疗中，通过抗血管内皮生长因子，可保持患者良好的视力，但患者的视力情况，视注射药物的次数而定。目前，雷珠单抗的临床应用取得了很大进展和突破。
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论文作者:王倩晗
论文发表刊物:《医药前沿》2019年23期
论文发表时间:2019/9/24
标签：内皮论文; 血管论文; 视网膜论文; 生长因子论文; 黄斑论文; 静脉论文; 糖尿病论文; 《医药前沿》2019年23期论文;