(浙江大学医学院附属第一医院精神卫生科 浙江杭州 310003)
(浙江省精神障碍诊疗和防治技术重点实验室 浙江杭州 310003）
【摘要】精神分裂症是临床常见的严重精神疾病之一，临床上很多患者对药物治疗疗效欠佳。重复经颅磁刺激（rePetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）技术以无创、无痛、安全被广泛应用精神、神经、康复领域，它通过时变磁场作用于大脑皮层，产生感应电流影响脑内神经电生理活动。rTMS作为一项新型神经调控技术，在临床上已用于多种精神疾病的辅助治疗，并取得了一定成效。本文主要对重复经颅磁刺激技术在治疗精神分裂症中的相关参数、疗效和安全性进行阐述。
【关键词】重复经颅磁刺激；精神分裂症；疗效
【中图分类号】R395.5 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）08-0050-02
精神分裂症是一种常见的病因和发病机制尚未明确的重性精神疾病[1]，多起于青壮年，病情迁延，临床多种药物治疗，仍会存在一些遗留症状，降低患者的生活质量，给患者和其家庭带来巨大的疾病负担和心理负担[2]。重复经颅磁刺激（rePetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）自诞生以来，以被广泛应用于神经、精神、康复领域。近年来，精神分裂症的非药物辅助治疗手段已崭露头角。随着临床和科研的规模不断扩大，实验方法的不断改进，许多研究表明，重复经颅磁刺激（rTMS）对于精神分裂症的阴性症状和阳性症状均有效[3-4]。本文从rTMS在精神分裂症中的临床应用及副作用做阐述。
1.rTMS治疗精神分裂症的可能作用机制
1.1 rTMS影响皮质可塑性的研究
神经干细胞（neural stem cell NSC）具有自我更新能力，能够分化出神经元、胶质细胞等多种类型神经元的一种特殊细胞。当脑组织受损的情况下，释放出一定的信号分子，NSC增值并向特定的方向转化成特定的神经元，最后与残存的脑组织形成功能性联系，这样构成脑可塑性的重要物质基础[5]。经颅磁刺激对NSC生长和分化有潜在性影响，rTMS能产生长时程增强（long-term Potentiation,LTP）和长时程抑制（long-term dePression，LDP），改变局部和远处有功能联系的神经元的可塑性。研究表明[6]，rTMS可能通过调节脑源性神经营养因子(brain derived neurotroPhic factor,BDNF）来发挥神经保护作用，长期rTMS能明显增加海马结果的特定脑区和大脑皮质BDNFmRNA和蛋白的表达，使这些脑区BDNF样免疫反应增强，但在精神分裂症患者中，rTMS引起的皮质可塑性反应显著降低。
1.2 rTMS对阴性症状的影响
rTMS治疗精神分裂症的确切机制目前尚未完全清楚。近年来，随着功能影像学研究的深入，研究者们发现，精神分裂症患者的阴性症状与前额叶功能下降有关[7]。有研究显示，精神分裂症患者的脑内多巴胺（DA）神经递质存在紊乱。DA神经元的活性是通过前额叶皮质（PFC）中的激活和抑制通道调节的[8-9]。一些研究认为，rTMS通过高频刺激前额叶皮质-NAS的谷氨酸递质投射来调节中脑边缘叶DA的浓度，谷氨酸作用于邻近的中脑腹侧被盖区（VTA）-NAS的DA神经末梢促进DAS释放，另外，rTMS还促使神经肽CCK基因表达增加。CCK作为神经调质，能增加DA神经元的激活率[10]。这些研究表明，rTMS发挥作用是和中脑DA系统紧密相关的。
1.3 rTMS治疗幻听的可能机制
幻听是精神分裂症的常见症状，60%～70%的病例存在幻听。幻听通常是与言语知觉有关的脑区被激活，有项3例受试者的fMRI研究显示，幻听出现时受试者的赫氏回被激活。赫氏回位于颞叶皮质前侧上部，是大脑处理听觉过程的主要脑区。一些神经影像学研究也发现幻听时皮质的激活。这个脑区与Wernick's区相邻，同样与言语感觉有关。给予低频rTMS刺激左侧颞顶叶皮层治疗幻觉妄想症状[11]。
2.rTMS刺激治疗精神分裂症的相关参数
2.1 刺激强度
刺激强度是指刺激线圈表面产生的磁感应强度（T），在实际应用中以个体的运动阈值（TM）来设定。运动阈值为用TMS刺激大脑初级运动皮质区，用表面电极记对侧靶肌，刺激10次至少有5磁的MEP幅度超过50uV的最小输出量为静息运动阈值（RMT）。不同个体耐受性不同，根据实际测得的MT，给于rTMS治疗过程中一般采用80%～110%的MT。ShiC'等通过对16个前瞻性研究的分析得出结论：110%MT为治疗精神分裂症阴性症状最适宜刺激强度[12]。因此，在对精神分裂症进行rTMS治疗时，刺激强度通常为一个范围，具体由实际测得的运动阈值来设定。
2.2 刺激频率
当前国际上一般将刺激频率低于1HZ为低频刺激，刺激频率高于1HZ为高频刺激。许多研究结果显示，高频刺激能够增强正常人局部神经元的兴奋性，低频刺激能够抑制正常人局部神经元兴奋性。精神分裂症出现幻听症状主要与幻听相关的语言区域，即Weinicke区过渡活东有关，许多研究者给于1HZ的低频刺激精神分裂症患者左侧颞顶区，抑制与幻听相关的言语区域，从而来改善精神分裂症患者的幻听症状[13]。
精神分裂症的阴性症状与额叶的活动降低有关，高频rTMS刺激左侧额叶能提高精神分裂症者的皮层兴奋性，从而改善精神分裂症的阴性症状。
2.3 刺激部位
目前对刺激部位的定位技术主要有两种，第一种是根据国际EEG10-20系统方法定位，操作简便、经济。第二种是利用机构或功能MRI或神经导航系统做个体化精准定位，此方法操作复杂、昂贵，但定位精准，是目前比较新的一项技术。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
rTMS治疗精神分裂症幻听症状时刺激位置绝大部分选择颞顶叶，根据EEG10-20系统在T3-P3之间做头皮标记，但每个人经典的靶点位T3-P3是不同的，而利用fMRI或神经导航定位刺激位点AVH幻听均有明显改善[14]。精神分裂症经过抗精神病药物治疗后仍有15%～30%的患者有残留症状，包括阴性症状和认知功能损害，严重者影响患者功能恢复，降低生活质量。有证据表明，前额叶多巴胺释放减少会引起阴性症状，rTMS高频刺激左侧前额叶皮质增加前额叶皮质的兴奋性，调节脑部的多巴胺功能，改善精神分裂症才阴性症状。
2.4 刺激总量
刺激总量即rTMS治疗的总脉冲数，包括每日刺激量、每日刺激次数、每周治疗次数。每日刺激量根据刺激频率、串刺激数量、间隔时间、串重复刺激数进行计算。临床上应用rTMS治疗精神分裂症幻听时常用1HZ频率，串时间10秒，串间隔时间2～5秒，串重复次数120～160次，每日刺激1次，每周治疗5天，连续治疗至少3周才可以起效。对于以阴性症状为主的精神分裂症，在rTMS刺激是选用10HZ频率，串时间4秒，串间歇16秒，串重复次数30～40次，每日刺激1次，每周治疗5天，连续治疗至少2周对阴性症状有改善作用。
3.rTMS治疗精神分裂症的安全
回顾既往rTMS应用于临床治疗的文献发现在安全指南的指导下，rTMS临床应用的总体安全性良好，大量临床试验和荟萃分析的结论都支持其作为一种新的治疗手段应用于临床。到目前为止，rTMS最大的副反应为癫痫发作。除此之外，可能出现的副反应包括听力损害、头痛、刺激部位皮肤组织损害、电磁辐射、诱发精神症状如躁狂以及合并妊娠时的应用风险等。
在rTMS的使用中，出现癫痫发作的几率很低，但是癫痫发作仍是rTMS的首要安全问题。根据以往的研究普遍认为低频的rTMS是安全的，过高的频率、过长的时程刺激和刺激间歇缩短都有诱发癫痫发作的可能。目前为止，在rTMS治疗中发生癫痫者均为抑郁症的治疗中。笔者在研究过程中，有一位青少年抑郁患者接受10HZ高频rTMS刺激治疗时发生一过性癫痫发作，其他接受rTMS治疗的患者未发生癫痫发作。
4.小结与展望
rTMS作为一种新型非倾入性辅助治疗，已被广泛应用于神经、精神、康复领域。许多文献报道，抗精神病药联合rTMS治疗，给精神分裂症阴性症状和幻听症状提供了一条新的治疗途径。根据目前的研究rTMS治疗精神分裂症的确切机制尚不明确，随着研究的深入和技术的发展，认为rTMS可能对基因表达、神经环路、神经递质等多个层面有一定的影响。
rTMS治疗精神分裂症总体具有良好的安全性和耐受性，目前文献未曾报道治疗过程中有诱发癫痫的严重副作用，在高频10HZ治疗中有报道出现一过性头痛、听力损害等。有文献显示治疗为阴性结果可能与治疗参数设置、样本量小、疗程短、评估工具敏感度不高有关。
目前国内外用rTMS对精神分裂症的治疗仍处于探索阶段，需要开展多中心、大样本、精准靶点治疗的RCT研究。
【参考文献】
[1] Mueser KT’McGurk SR. SchizPPhrenia [J].Lancet,2004,363(9426):2063-2072.
[2]乔君，王学义.重复经颅磁刺激治疗认知功能障碍的研究新进展[J].中国健康心理杂志，2012，20（7）：1041-1043.
[3] Freitas C,Fregni F,Pascual-leone A.Meta–analysis of the effects of rePetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) on negative and Positive symPtoms in schizoPhrenia [J]. SchizoPhr RES,2009,108(1-3):11-24.
[4]王学义.经颅磁刺激在精神科的临床应用[M].北京：北京大学医学出版社，2011:6.
[5]王学义，陆林.经颅磁刺激与神经精神疾病[M]北京：北京大学医学出版社，2014:8.
[6] Vercammen A,Knegtering H,Liemburg EJ,et al.Functional connectivity of the temPoro-Parietal region in schizoPhrenia:effects of rTMS trearment of auditory hallucinations[J]. Psychiatric Res,2010,44:725-731.
[7]李哲，杜向东.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状的研究进展[J].四川精神卫生，2015,28,（1）：84-88.
[8] Laruelle M,Kegeles LS,Abi-Dargham A. Glutamate,doPamine,and schizoPhrenia:From PathoPhysiology to treatment [J].Ann N Y Acad Sci,2003,1003:138-158.
[9] Bertolino A,Breier A,Callicott JH,et al.The relationshiP between dorsolateral Prefrontal neuronal N-acetylasPartate and evoked release of striatal doPamine in schizoPhrenia [J]. NeuroPsychoPharmacology,2000，22（2）：125-132.
[10] Meyer-Lindenberg A,Milerich RS,Kohn PD,et al.Reduced Prefrontal activity Predicts ecaggerated striatal and evoked release ofstriatal doPamine in schizoPhrenia [J].Nat Neurosci,2002,5（3）:267-271.
[11] KirkPatrick B,Fenton WS,CarPenter WT Jr,et al.The NIMHMATRICS consensus statement on negative symPtoms [J].SchizoPhr Bull,2006,32(2):214-219.
[12] Shi C,Yu X’Cheung EP,et al.Revisiting the theraPeutic effect of rTMS on negative symPtoms in schizoPhrenia:a meta-analysis[J].Psychiatry Res.2014:215（3）:505-513.
[13] Hoffman RE’Boutros NN,Berman RM’et al.Transcranial magnetic srimulation of left temPoroParietal cortex in three Patients rePorting hallucinated“voices”.Biol Psychiatry,1999:46（1）:130-132.
[14] Sommer IEC，de Weijer AD，Daalman K,et al.Can fMRI-guidance imProve the efficacy of rTMS treatment for auditory verbal hallucinations [J].SchizoPhr Res,2007,93:406-408.
通讯作者：黄金文（1965-），女，浙江杭州，本科学历，副主任护师，研究方向：精神护理与精神康复
论文作者:黄煜,黄金文
论文发表刊物:《心理医生》2017年8期
论文发表时间:2017/6/2
标签：精神分裂症论文; 症状论文; 幻听论文; 阴性论文; 额叶论文; 神经论文; 神经元论文; 《心理医生》2017年8期论文;