兰州市肺科医院 甘肃兰州 730046
【摘 要】目的 探讨应用免疫治疗结合免疫增强剂对免疫状态低下的肺结核患者的临床治疗效果，为临床合理使用免疫治疗提供基础依据。方法 于兰州市肺科医院收集35例肺结核患者，采用ELISA方法检测患者血清T细胞分泌的IFN-γ的水平，根据IFN-γ的水平筛选出免疫状态较低的患者30例，将所入选的研究对象随机分配至对照组和治疗组，对照组患者给与常规抗结核化疗药物治疗，治疗组患者在对照组基础上给与母牛分枝杆菌疫苗“微卡”和免疫增强剂白介素-2。治疗持续12个月后，观察两组患者的治疗后的临床症状评分及临床治疗情况，同时比较治疗第6和12个月时的痰菌阴转情况，治疗前后的血沉和C反应蛋白的变化。结果 治疗前后两组患者临床症状得分均呈现降低趋势，较治疗前相比两组患者临床症状得分的降低均有统计学意义。经过治疗后，治疗组患者的临床症状得分明显低于对照组患者，两组临床症状得分相比之间的差异具有统计学意义，P<0.05。对照组患者临床治疗有效率为40.00%，远远低于治疗组患者的86.67%%，且两组患者临床治疗有效率的差异有统计学意义，P<0.05。对照组和治疗组患者的治疗第6个月后的痰菌阴转数分别为3例和7例，阴转率分别为20.00%和46.67%。治疗第12个后的痰菌阴转数分别为5例和11例，阴转率分别为33.33%和73.33%，治疗组明显高于对照组，且差异具有统计学意义，P<0.05。两组患者治疗后血沉明显低于治疗前，且差异均具有统计学意义，P<0.001。而与对照组相比，治疗组患者治疗后血沉明显较低，且两组间比较差异具有统计学意义，P=0.017。两组患者治疗后C反应蛋白水平也较治疗前明显降低，且差异均具有统计学意义，P<0.05，与对照组相比，治疗组患者治疗后C反应蛋白明显较低，且组间比较具有统计学意义，P=0.023。结论 对于免疫状态相对较低的肺结核患者，在增强免疫功能的基础上采用免疫治疗的手段可有效改善患者的临床症状，提高痰菌阴转率，降低血沉及C反应蛋白水平，提高临床治疗效果。
【关键词】肺结核；免疫治疗；免疫增强；低免疫水平；临床治疗效果
肺结核（Pulmonary Tuberculosis，PTB）是指由结核分枝杆菌（M.tuberculosis）所引发的肺部感染性疾病。结核病是严重危害公共健康的全球性公共卫生问题，在我国结核病发病报告尤其是肺结核始终位居法定报告的传染病前列，目前我国结核病发病及患病人数较多，目前对于肺结核的治疗措施有限，且治疗周期长，易产生耐药及复发，导致我国在高结核患病基数的基础上发展的复发及难治性结核患者数量也较多[1]。目前对于结核病的治疗手段多样，但仍以药物化疗为主，辅以免疫治疗、手术治疗、中医药治疗和介入治疗等[2，3]。而难治的耐多药结核在临床上治疗复杂，且治疗效果差，这一方面与各种原因所致的患者对抗结核药物产生耐药有关，另外也有患者机体的免疫功能有关，结核病免疫状态复杂，在病变的不同阶段免疫情况差异也较大，机体过弱的免疫应答不利于结核分枝杆菌的清除[4]。因此本研究筛选出免疫状态较为低下的肺结核患者，在抗结核药物化疗的基础上给与免疫治疗和免疫增强治疗，现报道如下：
1 对象和方法
1.1 研究对象
经过本院伦理审查委员会的批准同意之后，选择于2013年1月至2015年1月期间就诊的确诊为肺结核的35例患者，入选标准如下：1）患者年龄在18-55岁之间，性别不限；2）患者病史描述符合肺结核的临床表现，即有持续低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛及呼吸困难等；3）X线胸片可见圆形、椭圆形或浅分叶状边缘模糊的片状影，或可有空洞，可见少许增殖、纤维化和钙化灶等符合肺结核的表现；4）实验室检查结核菌素试验阳性，痰及肺泡灌洗液抗酸染色可检出结核分枝杆菌；5）患者之前均采取过抗结核药物标准化疗方案至少12个月，且产生耐药而复发。排除标准：1）年龄小于18岁，大于55岁患者；2）合并其他严重的感染性疾病，严重心脑血管疾病、癌症等；3）进入此次试验前未完成至少12个月的抗结核药物标准化疗或在化疗期间死亡病例。共入选研究对象100例，其中男62例，女38例。该研究同时也取得了患者本人及其家属的知情同意。
1.2 患者免疫水平测定
采用ELISPOT法检测患者血清T细胞分泌的IFN-γ的水平，根据IFN-γ的水平对患者的免疫状态进行分类，人IFN-γ ELISA检测试剂盒购自上海凯博生化试剂有限公司，操作按照说明书进行。根据所检测的100例患者的血清IFN-γ水平对该研究肺结核患者的免疫状态进行评估，认为IFN-γ≤20ng/L为免疫状态较低，共筛选出免疫状态相对较低的患者30例。其中男性患者21例，女性患者9例。
1.3 分组与治疗手段
将筛选出的IFN-γ≤20ng/L的30例免疫状态相对较低的患者随机分配至对照组和治疗组，对照组患者在医生及护士的督导下执行DOTS方案，化疗药物方案均为标准方案2SHRZ/7-16HRZ，即头两个月每日肌注链霉素（S）20mg/kg.d；口服异烟肼（H）5mg/kg.d；口服利福平（R）10mg/kg.d；口服吡嗪酰胺（Z）25mg/kg.d。之后根据患者情况选择长期服用除链霉素之外的药物，剂量不变，持续约12个月。治疗组患者在对照组基础上给与免疫增强剂重组白介素-2，每日1000U，肌内注射，28日为1个疗程，共持续6个疗程，同时加用母牛分枝杆菌菌苗，22.5ug，1次/周，共持续6个月。
1.4 观察指标
治疗持续12个月后，观察两组患者的治疗后的临床症状评分，评分标准参照2002年中药新药临床研究指导原则确定的评分系统，临床治疗效果分为：临床治愈：症状积分减少大于等于95%；显效：临床症状积分减少大于等于70%且小于95%；有效：临床症状积分减少大于等于30%且小于75%；无效：症状积分减少不足30%。同时比较治疗第0、6和12个月时的痰菌阴转情况，治疗前后的血沉和C反应蛋白的变化。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件进行数据录入分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验，计量资料数据以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后的临床症状得分及等级评价
治疗前后两组患者临床症状得分均呈现降低趋势，说明经过治疗后患者的症状得以缓解，且较治疗前相比两组患者临床症状得分的降低均有统计学意义。经过治疗后，治疗组患者的临床症状得分明显低于对照组患者，两组临床症状得分相比之间的差异具有统计学意义，P<0.05，见表1所示。另外，经过12个月的治疗后，对照组患者临床治疗有效率为40.00%，远远低于治疗组患者的86.67%，且两组患者临床治疗有效率的差异有统计学意义，P<0.05，见表2所示。
2.2 两组患者的痰菌阴转情况比较
对照组和治疗组患者的治疗第6个月后的痰菌阴转数分别为3例和7例，阴转率分别为20.00%和46.67%。治疗第12个后的痰菌阴转数分别为5例和11例，阴转率分别为33.33%和73.33%，治疗组明显高于对照组，且差异具有统计学意义，P<0.05。见表3所示。
2.3 两组患者治疗前后的血沉与C反应蛋白变化
对照组和治疗组患者治疗前血沉分别为为（98.7±21.2）秒和（95.2±32.6）秒，治疗后为分别为（47.5±13.1）秒和（22.12±9.2）秒，两组患者治疗后血沉明显低于治疗前，且差异均具有统计学意义，P<0.001。而与对照组相比，治疗组患者治疗后血沉明显较低，且两组间比较差异具有统计学意义，P=0.017。两组患者治疗后C反应蛋白水平也较治疗前明显降低，且差异均具有统计学意义，P<0.05，同样与对照组相比，治疗组患者治疗后C反应蛋白明显较低，且组间比较具有统计学意义，P=0.023。如表4所示。
注：*表示与治疗前相比P<0.05，**表示P<0.01；#表示与对照组相比P<0.05。
3 讨论
结核病是一种广泛流行的慢性传染性疾病之一，目前我国是全球结核病患病人数最多的国家，也是全球22个结核病高负担的国家之一，感染人数众多[5]。且我国人口基数较大，造成可能感染结核病的人群基数大，据研究报道，在结核病受感染人群中，有约10%的感染者将会发展为结核病，肺结核则是最常见的一类结核病，可经由飞沫传播，这种易于实现的传播途径使得肺结核的流行更为容易。肺结核临床治疗周期长，大部分患者无法完整的接收治疗而易出现复发和耐药等难治性肺结核的出现，更一步加剧了临床治疗的难度[6]。
目前临床针对肺结核的治疗手段仍以药物化疗为主，但近几年来以疫苗为基础的免疫治疗逐渐成为结核病治疗的研究热点，结核分枝杆菌感染人体后，被单核巨噬细胞吞噬，可激活多种类型的T细胞，引起机体迟发型的超敏反应。另外，有研究发现结核分枝杆菌的再激活在大多数情况下是由于免疫力下降，对于长期慢性病患者而言，免疫力下降可能的机制是T细胞的耗竭[7]。因此，对于免疫治疗首先要评价病人的免疫状况，对于已经有较强细胞免疫的患者不能再用疫苗等免疫制剂加强免疫，而是应该通过抑制过强免疫应答减轻病理损伤；相反，对免疫功能低下的患者需要增强细胞免疫应答，清除细菌。在本研究中，我们在抗结核药物化疗的基础上，应用免疫治疗结合免疫增强剂对免疫状态相对较低的肺结核患者进行治疗发现，该法可以有效缓解肺结核患者的临床症状，提高痰菌阴转率，降低患者血沉和血清C反应蛋白的水平。这与国内祝斌和吴碧彤等人的研究结果基本一致[8-10]。
本研究中所采用的免疫制剂为母牛分枝杆菌灭活疫苗，又称“微卡”，该制剂在动物实验和临床试验被证明具有加强抗结核细胞免疫的功能[11]。此外，所使用的免疫增强剂白细胞介素-2（IL-2）亦被证明具有增强Th1型抗结核免疫应答的作用[12]，但在治疗过程中，抗结核药物化疗这一主旨必须贯穿始终，三者相辅相成，共同起到对结核病灶进行持续杀灭的作用，本研究中通过血沉和C反应蛋白水平来反映这一效果，活动期肺结核患者的血沉较高，C反应蛋白是一种在炎症过程中产生的非特异性的时相蛋白，正常情况下含量较低，在感染结核分枝杆菌的患者体内存在大量的巨噬细胞、淋巴细胞等释放的炎症因子促使肝脏合成C反应蛋白。而在整个结核病感染的过程中，血沉逐渐升高，C反应蛋白呈现先升高后逐渐降低的过程，可以作为结核治疗的客观指标之一[13]。而本研究中也发现，经过免疫治疗合并化疗后，患者血清血沉和C反应蛋白水平明显降低，且较对照组低。而对照组该指标下降缓慢，说明在患者免疫水平较低的时候，单纯药物化疗并不能起到理想的杀菌效果。
综上所述，采用免疫治疗及免疫增强剂对低免疫水平的肺结核患者进行治疗，可有效缓解患者的肺结核临床表现，提高痰菌阴转率，降低血沉和血清C反应蛋白浓度，进一步可对降低复发率和耐药性起到一定作用。因此在临床治疗过程中，要结合患者的实际免疫水平选择合适的治疗方案，坚持足疗程服用抗结核药物。
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作者简介：
李小平，（1971.11—），男，汉族，籍贯：甘肃宁县，学历：大学本科，专业：呼吸内科，职称：副主任医师。
论文作者:李小平
论文发表刊物:《航空军医》2016年第10期
论文发表时间:2016/7/21
标签：患者论文; 免疫论文; 肺结核论文; 血沉论文; 结核病论文; 统计学论文; 两组论文; 《航空军医》2016年第10期论文;